DISC : déficit immunitaire sévère combiné : Le premier traitement de ce déficit immunitaire congénital, par thérapie génique, vient d’être réussi par une équipe française : les Prs Salima Hacein-Bey-Abina, Alain Fischer, Marina Cavazzana-Calvo, et coll. qui publient leurs résultats dans l’édition du 22 juillet du New England Journal of Medicine. Des travaux également soutenus par les dons du Téléthon.

Avec un recul de 11 ans, l’équipe française livre à la revue de référence, le résultat de ce protocole de thérapie génique appliqué à 9 jeunes patients atteints de ce déficit immunitaire primitif (congénital), pour lesquels on n’avait pas de donneurs de moelle osseuse compatibles dans les registres mondiaux explorés. Ce déficit est caractérisé par l’absence d’un récepteur à cytokine sur la chaîne commune gamma, nécessaire au fonctionnement des lymphocytes T, du fait d’une mutation génétique sur le chromosome X des garçons. La forme de déficit traitée par cette équipe n’est que l’un des DISC connus (150 ?).

C’est entre  1999 et 2002 que cette équipe (INSERM U 768, "Développement normal et pathologique du système immunitaire", Département de Biothérapies et Unité d’Immunologie et d’Hématologie pédiatrique, Hôpital Necker-Enfants Malades AP-HP, Université Paris Descartes) entreprend pour la première fois ce traitement chez des enfants nés sans défenses immunitaires.

Dans le NEJM, les chercheurs font le bilan des 9 premiers patients : 8 patients étaient vivants après un suivi médian de 9 ans (de 8 à 11 ans), sur les 9 initialement traités. Cependant, on s’en souvient, une leucémie s’est déclarée chez 4 des patients, dont un est malheureusement décédé. 7 des patients initiaux – y compris les trois guéris par chimiothérapie de la leucémie – ont bénéficié d’une reconstitution complète de leur immunité, tandis que chez les trois autres il a fallu recourir à un traitement complémentaire par immunoglobulines.

Conclusion : après quelque 10 ans de suivi, la thérapie génique a montré qu’elle avait corrigé l’immunodéficit congénital du DISC-X. De ce fait, disent les auteurs, la thérapie génique est une option de traitement pour les patients qui ne trouvent pas de donneur HLA-identique pour la greffe de sang à partir de cellules-souches hématopoïétiques, mais ce traitement est associé à une complication spécifique : une leucémie (prolifération de lymphocytes immatures).

Quand ce risque a été révélé après les tout premiers traitements, on a craint pour la poursuite de ce qui constituait alors une première mondiale. Mais les scientifiques ont travaillé et trouvé l’explication : la conséquence directe de la réintroduction du gène manquant par usage d’un vecteur.

Pour la reconstitution immunitaire, on peut recourir à la greffe de moelle osseuse ou de sang placentaire de donneur (allogreffe), riches en cellules souches hématopoïétiques. En l’absence de donneur compatible, on prélève des cellules souches de la moelle osseuse des patients, que l’on place ex vivo au contact d’un vecteur viral (genre Retrovirus) recombiné avec le gène actif que l’on veut insérer. Le vecteur, comme tout virus (celui-ci rendu non infectieux), insère son génome (augmenté du gène transfecté) dans celui de la cellule souche où il entre. Les cellules souches réparées sont ensuite réinjectées aux patients.

Les premiers enfants ainsi traités ont pu retrouver un système immunitaire fonctionnel, échappant aux infections récidivantes à haut risque. L’émergence d’une leucémie à la suite de la thérapie génique chez 4 des premiers patients a reçu une explication : l’insertion du Retrovirus porteur du gène fonctionnel dans le génome des cellules s’est faite en un site inapproprié, disent les chercheurs, où il a exercé un effet promoteur leucémogène sur les cellules souches futurs lymphocytes.

Deux types de déficit immunitaire héréditaires vont de nouveau bénéficier de la thérapie génique cette année : 5 enfants atteints de DISC-X dans un essai à l’AP-HP, et 10 enfants atteints du syndrome de Wiskott-Aldrich (autre déficit lié au X) en France et en Angleterre, promu par Généthon (AFM, Evry), ce dernier débuté en février.

Les DISC, note l’INSERM, sont des maladies très rares, le DISC-X toucherait 1 enfant sur 200.000 naissances par an. Ce déficit est cause d’un d’infections récidivantes dès les premiers mois : banales (rhumes) et sévères : pneumonies, méningites, septicémies, varicelle viscérale, mycoses rebelles (muguet, candidose). Peut s’y ajouter une diarrhée infectieuse persistante, avec perte de poids, malnutrition, retard de croissance. Le diagnostic repose sur la NFS ciblant les populations  lymphocytaires, et sur la biologie moléculaire ciblant le défaut génétique, réalisable en prénatal, justifié alors par des antécédents familiaux. Avant traitement, les enfants sont placés en milieu hospitalier spécialisé totalement stérile (axénique).

Sources : NEJM N Engl J Med 2010; 363:355-364 « Efficacy of Gene Therapy for X-Linked Severe Combined Immunodeficiency : Efficacité de la thérapie génique pour DISC lié au X. », Communication INSERM (Visuel), mise en ligne par Louis-Marie Sibuée, Santé log, le 26 juillet 2010

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Cette actualité a été publiée le 28/07/2010 par P. Bernanose, D. de publication, avec la collaboration
de P. Pérochon, diététicien-nutritionniste, coordinateur éditorial.