Une équipe française de l’Inserm vient d’identifier un nouveau mécanisme à l’origine de la maîtrise, grâce à la metformine, de la production de glucose par le foie. La metformine est un des leaders de la classe des antidiabétiques oraux (ADO), conçus pour traiter le diabète de type 2, ex-diabète non insulinodépendant (1). Développée en France, lancée par le laboratoire Aron (Suresnes) en 1979 sous le nom de Glucophage®, elle a fait ses preuves dans la maîtrise de l’hyperglycémie pour la prévenir les complications vasculaires, rénales, ophtalmiques du diabète de type 2.  Ces résultats ont été publiés dans le Journal of Clinical Investigation.

Aujourd’hui dans le giron du laboratoire Merck (Darmstadt), la metformine est l’ADO le plus « génériqué », principalement en association fixe avec un ADO d’action différente.

La metformine maîtrise le risque d’hyperglycémie en freinant la production de glucose (néoglucogenèse) par le foie. Mais quel est le mécanisme cette activité biologique ? Question à laquelle répond l’étude d’une équipe française mixte CNRS/ INSERM  (Marc Foretz, Benoit Viollet,(INSERM U1016, CNRS UMR8104, Université Paris Descartes) qui décrit le mécanisme par lequel est inhibée la production hépatique de glucose. 

En 2001, une équipe américaine suggérait que la metformine active une enzyme sensible aux variations des niveaux d’énergie dans la cellule : l’AMPK (AMP-activated protein kinase), et qu’elle maîtrise l’hyperglycémie en intervenant sur les gènes codant la production de glucose du foie via l’AMPK.

La metformine inhibe bien  la production de glucose en diminuant le niveau énergétique du foie. Energie et foie, quel rapport ? Ceci : le relargage de glucose par le foie n’est pas un phénomène passif : il nécessite un apport important d’énergie sous forme d’ATP. L’ATP, ou adénosine triphosphate, est un vecteur-stockeur d’énergie pour les cellules. Cette énergie est produite par les mitochondries, véritable centrale énergétique des cellules.

L’étude française réfute l’hypothèse américaine et montre en fait que la modulation de l’activité de l’AMPK n’a pas de conséquence directe sur la régulation de la production de glucose par le foie, et même que le mode d’action à court terme de la metformine est indépendant de l’AMPK et sans effet génique. Donc la metformine inhibe la production de glucose hépatique par un mécanisme purement énergétique : en modifiant le fonctionnement des mitochondries, avec pour conséquence une diminution de la production d’ATP dans les cellules du foie, modérée mais suffisante pour réduire la production de glucose hépatique. La metformine est en quelque sorte un extincteur d’énergie…

Par ailleurs, les chercheurs suggèrent un autre mécanisme d’activité de la metformine à long terme : en activant l’AMPK, elle pourrait améliorer la stéatose hépatique, accumulation de graisse  dans le foie, fréquente dans le diabète de type 2. Cette seconde voie d’action augmenterait la sensibilité cellulaire à l’insuline et empêcherait la surproduction hépatique de glucose - qui vise habituellement à répondre à la perte de sensibilité cellulaire à l’insuline, de façon à créer une « pression insulinique » pour tenter d’entrer dans les cellules. Responsable d’un hyperinsulinisme, elle est aussi cause de la prise de poids dans le diabète de type 2.

En bref, cette équipe française vient d’identifier un nouveau mécanisme à l’origine de la maîtrise de la production de glucose par le foie, qui tend à s’emballer dans le diabète de type 2, offrant aussi une perspective thérapeutique dans le traitement de la stéatose hépatique.

Source : Communication INSERM (Visuel: Marc Foretz), Journal of Clinical Investigation 2010 ; 120(7):2355-69 http://dx.doi.org/10.1172/JCI43661 « Metformin inhibits hepatic gluconeogenesis in mice independently of the LKB1/AMPK pathway via a decrease in hepatic energy state », mise en ligne  Alexis Yapnine, Santé log  (commentaires), le 17 août 2010 (Vignette DKFZ)

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 (1) Le diabète de type 2 n’est plus surnommé « non insulinodépendant » car de plus en plus fréquemment son évolution (et l’échappement aux ADO) nécessite un apport d’insuline : c‘est le diabète dit insulino-nécessitant.

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Cette actualité a été publiée le 17/08/2010 par P. Bernanose, D. de publication, avec la collaboration
de P. Pérochon, diététicien-nutritionniste, coordinateur éditorial.