Quatre études épidémiologiques rétrospectives publiées récemment dans Diabetologia ont attiré l’attention sur l’association déjà connue entre obésité, diabète et cancer. Ces études étaient motivées par la crainte de risques particuliers pour les patients traités par l’insuline glargine. Elles présentent toutefois de sérieuses lacunes méthodologiques et, comme elles souffrent d’incohérences internes et mutuelles, elles n’établissent aucun lien entre l'utilisation de glargine et une élévation du risque de cancer ou d'autres problèmes de sécurité pour les patients diabétiques.

L’insuline, composant essentiel du traitement du diabète, s’est avérée présenter, dans des modèles expérimentaux, des propriétés mitogènes (qui la rendent potentiellement responsable de l'apparition de tumeurs ou de l’accélération de leur croissance). Les répercussions cliniques de cette découverte font cependant toujours l'objet de controverses. Des études épidémiologiques rétrospectives ont révélé des associations inconstantes entre le cancer et l’utilisation de l’insuline en général, mais de multiples facteurs confondants, tels que l’âge, l’obésité, la résistance à l’insuline et des modes spécifiques de prescription, réservés à des populations particulières, compliquent l’interprétation du phénomène. Seules des études bien conçues et suffisamment puissantes pourront répondre de façon univoque aux questions que l’on se pose sur le lien existant entre l’utilisation de l’insuline en général, et des analogues de l’insuline en particulier – telle la glargine – et le risque de cancer.

Compte tenu du caractère non concluant des données qui viennent d'être publiées par Diabetologia, aucune modification des recommandations thérapeutiques actuelles n’est justifiée. Les importantes questions scientifiques et thérapeutiques soulevées imposent toutefois des analyses plus approfondies des données existantes, ainsi que de nouvelles recherches, fondamentales et cliniques, pour guider la rédaction des futures recommandations cliniques.

Justification de cette déclaration d’experts et recommandations spécifiques

A la suite des publications dans Diabetologia, Sanofi-Aventis a réuni un groupe d’experts en épidémiologie, diabétologie et oncologie, le 29 juin 2009 à Paris, pour qu’il analyse les données publiées et propose des conseils sur la façon d’aborder ce problème complexe.  Les membres de ce groupe, agissant en tant que consultants externes, ont rédigé le résumé suivant à l’adresse de Sanofi-Aventis.

« Nous avons été priés d’évaluer la valeur des données publiées ; d’analyser les éléments plaidant en faveur ou en défaveur de l'hypothèse d’un lien biologique entre l’utilisation de l’insuline glargine et le risque de cancer ; de définir les meilleurs moyens de répondre clairement aux questions que soulèvent les quatre articles publiés en ligne le 26 juin 2009 par Diabetologia ».

« En ce qui concerne la valeur des données publiées, nous estimons que chacun des quatre articles publiés présente des lacunes et des défauts méthodologiques majeurs. La nature des biais et leur amplitude potentielle sont telles qu’envisagées individuellement ou ensemble, ces études fournissent des résultats contradictoires et non concluants qui ne justifient aucune nouvelle recommandation clinique aux patients.

« Nous recommandons qu’une analyse individuelle ou globale des données cliniques randomisées disponibles soit effectuée dans le respect de critères statistiques appropriés à l’étude de l’incidence du cancer, et qu’elle soit publiée le plus rapidement possible ; qu'une critique méthodologique des quatre études soit immédiatement entreprise sous la direction d’experts éminents en épidémiologie, biostatistique et clinique, avant d'être soumise à publication dans une revue médicale de renom.  Cette critique devrait notamment fixer les normes méthodologiques à utiliser et le niveau de preuve à exiger pour permettre de tirer des conclusions significatives sur cette difficile question. « S’agissant de la plausibilité d’un lien biologique entre l’utilisation d’insuline glargine et le risque de cancer, nous sommes d’avis que cette question est importante et qu’elle ne peut être éludée. Bien que les données toxicologiques actuellement disponibles chez l’animal soient rassurantes, des études complémentaires seraient utiles.

« Nous recommandons d’envisager la réalisation d’essais [thérapeutiques] chez l’animal, pour approfondir l’étude de l'innocuité de l’insuline glargine dans de nouveaux modèles expérimentaux ; chez l'être humain, pour confirmer que les concentrations plasmatiques d’insuline qu’entraîne l'administration de fortes doses d’insuline glargine restent inférieures au seuil de concentration nécessaire pour démontrer in vitro une affinité accrue de la liaison à l’IGF-1R ( récepteur de l’insulin-like growth factor 1).

S’agissant de la meilleure façon d’aborder l’avenir, nous considérons que s’il est exact qu’il convient de répondre clairement aux questions que posent les publications, les déclarations officielles de l'Association européenne pour l'étude du diabète et la publicité qui en a résulté ont néanmoins provoqué une mise en alerte injustifiée de la communauté scientifique et des patients traités par insuline. Nous avons été rassurés d’apprendre que plusieurs associations professionnelles [dont l’AFSSAPS-NDLR] n’ont préconisé aucune modification des recommandations thérapeutiques actuelles, tout en réclamant des informations scientifiques complémentaires.

De nouvelles analyses sérieuses et des commentaires réfléchis devraient permettre d’évaluer de façon plus nuancée les éventuels risques et avantages des traitements antidiabétiques, dont les diverses formes d’insuline.

« Nous recommandons : d’effectuer de nouvelles études qui, fondées sur de vastes bases de données, seraient conçues par des experts, puis analysées sous les auspices d’une association professionnelle indépendante ; d’envisager d’exploiter les données de l'essai ORIGIN actuellement en cours, qui étudie le traitement randomisé de 12 612 patients sur plus de 5 ans, afin de répondre aux questions ci-dessus »…

Mis en ligne le 23 juillet par Yann-Mikael Dadot, Santé log

Source : Sanofi-Aventis

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Les experts

Geremia Bolli, Professeur de Médecine Interne, Département de Médecine Interne, Endocrinologie et Métabolisme, Université de Perugia, Italie

Bruce Chabner, Ecole de médecine d’Harvard, Centre du Cancer, Hôpital Général du Massachusetts, Boston

Eveline Eschwege, directeur de recherche émérite, INSERM U780 Villejuif, Faculté de Médecine Paris Sud

André Grimaldi, Endocrinologie et Métabolisme, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris

Hans-Ulrich Häring, Clinique universitaire de Tübingen, Médecine interne,, Tübingen, Allemagne

Gabriel Hortobagyi, Département d’oncologie médicale du sein, Centre de cancérologie MD Anderson, Université du Texas, Houston

Derek Le Roith, Chef de la Division d’endocrinologie, diabète, et maladies osseuses, Ecole de Médecine Mount Sinai, New York

Michael Pollak, Directeur de la recherche, Département d’oncologie, Université de McGill/Jewish General Hospital, Montréal,

Matthew Riddle, Chef de la section diabète, Division endocrinologie, diabète et nutrition, Université des Sciences de la Santé de l’Oregon, Portland

Julio Rosenstock, Centre du diabète et d’endocrinologie, Dallas Medical City, Université du Texas, Ecole de Médecine, Southwestern

Samy Suissa, Unité de Recherche en pharmaco-épidémiologie, Epidemiologie et biostatistiques, Université McGill, Montréal

Jay S Skyler, Professeur, Division d’endocrinologie, diabète et métabolisme, Institut de recherche sur le diabète; Ecole de médecine Miller, Université de Miami

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Cette actualité a été publiée le 23/07/2009 par P. Bernanose, D. de publication, avec la collaboration
de P. Pérochon, diététicien-nutritionniste, coordinateur éditorial.