L’effet « perte de poids » est le second effet du liraglutide, principe actif du Victoza®.  Cet effet avait déjà été identifié chez d’autres anti-diabétiques utilisés dans la prise en charge du diabète de type 2. Une étude doit encore vérifier cette activité du liraglutide et sa tolérance aux plus hautes doses à long terme. Car, à la plus haute posologie correspondrait la plus forte perte de poids…Zoom sur le liraglutide et cette nouvelle génération d’anti-diabétiques.

Au cours des sessions des Entretiens de Bichat consacrées au diabète, le Dr Marine Halbron (Diabétologie, CHU Pitié-Salpêtrière, Paris) a rappelé que 2 hormones, les incrétines, assurent une sensibilisation de la cellule béta à l’hyperglycémie post-prandiale : le  GLP-1 (Glucagon-like peptide-1) et le GIP (Gluco-dependent Insulinotropic Peptide), secrétés par l’intestin grêle quand la glycémie s’élève. Le GLP-1 fait sécréter l’insuline face à l'hyperglycémie, freine la sécrétion de glucagon (hormone pancréatique hyperglycémiante). 

Analogue du GLP-1, le liraglutide (Victoza®, NovoNordisk) vient de confirmer ce qu’avait déjà montré le premier de cette nouvelle classe thérapeutique, l’exénatide (Byetta®, Amylin/Lilly), lancé en 2007. Depuis deux ans est apparue cette nouvelle classe d’antidiabétiques, rénovant en quelle que sorte la pharmacopée du diabète de type 2, qui comportant jusque là essentiellement des insulinosensibilisants et des stimulants de l’insulinogenèse.

C’est l’autre effet du GLP-1-analogue liraglutide que l’équipe du Dr Arne Astrup et coll. (Université de Copenhague) a testé :

C’est un effet perte de poids, plus efficace qu’un produit ciblé, comme l’orlistat (Xénical® de Roche et Alli® de GSK), selon l’étude de phase 2 publiée on line par le Lancet le 23 octobre. L’originalité de cette étude : les patients n’étaient pas diabétiques mais seulement en net surpoids (BMI : 30 à 40 kg/m²) et à tendance pré-diabétique. Le liraglutide a sur son aîné l’exénatide une demi-vie qui lui permettrait de couvrir le nycthémère en 2 prises, ce qui en théorie n’est pas nécessaire puisque les analogues du GLP-1 ne sont utilisés qu’au moment des repas. 

Le liraglutide n’est pas un médicament de perte de poids mais chez le diabétique de type 2 en surpoids la posologie pourrait être augmentée pour obtenir une meilleure perte de poids, ceci sans inconvénient pour les patients sur le plan métabolique, a précisé le Dr Astrup. Pour lui, le liraglutide offre « une gestion plus physiologiquement acceptable de l’obésité, avec des taux plus élevés de GLP-1, qui a pour effet d’induire une sensation de satiété en réduisant la prise alimentaire ». On observe que chez l’obèse la sensation de satiété peut disparaître.

Une étude doit vérifier cette activité du liraglutide et sa tolérance aux plus hautes doses à long terme. Les données présentées dans le Lancet émanent d’une étude de 20 semaines, prévue pour durer encore plus d’un an et demi. Elle concerne 564 patients suivis dans 19 centres européens, répartis en 6 groupes : 4 liraglutide : 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg, 3 mg par jour ; 1 orlistat ; 1 placebo. Tous les sujets suivaient un régime équilibré de perte de poids et se soumettaient à une activité physique régulière.

A la plus haute posologie correspond la plus forte perte de poids. Cette perte moyenne était de 4,8 kg à 7,2 kg, en fonction donc de la posologie (orlistat : 4,1 ; placebo : 2,8). Parallèlement, on a noté une baisse de la tension artérielle moyenne et surtout une réduction importante de la prévalence de l’état pré-diabétique : de 84 à 96 %, selon la posologie, ce qui pour A. Astrup rendrait possible de retarder l’émergence du diabète de type 2 chez ces sujets…

La nouvelle génération d’anti-diabétiques : Analogues du GLP-1 –tout comme Victoza®- et inhibiteurs de la DPP-4 représentent la nouvelle génération d’anti-diabétiques, les premiers en injection sous-cutanée, les seconds en comprimés. Glucagon-like peptide (hormone) et Di-peptidyl-peptidase (enzyme) font en fait partie du même système intestinal impliqué dans le métabolisme glucidique. Mais l’activité du GLP-1 est sous surveillance, sa durée de vie, donc d’action, est limitée par la DPP-4, qui l’inactive. Historiquement, le premier inhibiteur de la DPP-4, la sitagliptine (Januvia®, MSD & Co.) a suivi de peu l’exénatide. Il prolonger l’activité post-prandiale du GLP-1.

Ces nouveaux traitements, le plus souvent associés à un ADO classique, généralement la metformine, ont montré par ailleurs leur capacité à normaliser l’HbA1c (7 % ou moins). Les inhibiteurs de la DPP-4, qu’on appelle aussi gliptines, qui permettent de doubler en moyenne le taux sanguin de GLP-1, commencent à apparaître telle la vildagliptine du laboratoire  Novartis Galvus®, et Eucréas® (vildagliptine+metformine). Sur les rangs : saxagliptine (BMS/AstraZénéca), alogliptine (Takeda)…

On notera une différence entre les analogues du GLP-1, injectables, et les inhibiteurs de la DPP-4, en comprimés. Les premiers sous cette forme évitent la dégradation et l’inactivation dans le tube digestif. Des formes-retard permettront une seule injection par semaine au lieu d’un usage quotidien.

Auteur : Jean-Marie Manus, Santé log, mise en ligne le 26 octobre 2009 (Visuel molécule de liraglutide et vignette Novo Nordisk)

Source : HeartWire, Entretiens de Bichat 2009

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Cette actualité a été publiée le 27/10/2009 par P. Bernanose, D. de publication, avec la collaboration
de P. Pérochon, diététicien-nutritionniste, coordinateur éditorial.