SYSTÈME ENDOCANNABINOÏDE : Ils décryptent la structure du second récepteur cannabinoïde humain

Les deux récepteurs cannabinoïdes, CB1 et CB2, appartiennent au système dit des endocannabinoïdes, un système de signalisation dans le corps humain qui régule les processus biologiques tels que le métabolisme, la sensation de douleur, l'activité neuronale, la fonction immunitaire, etc. Il a été démontré que les récepteurs cannabinoïdes peuvent être ciblés pour soulager certains états pathologiques, notamment la douleur chronique.

Alors que les récepteurs CB1 se trouvent principalement dans le système nerveux et sont responsables des effets psychoactifs, les récepteurs CB2 sont principalement présents dans le système immunitaire. Des études indiquent que CB2 est une cible prometteuse pour l'immunothérapie, ainsi que pour le traitement de la douleur inflammatoire et neuropathique et des maladies neurodégénératives. Il a également été démontré que les molécules bloquant CB2 peuvent réduire la croissance tumorale.

Pouvoir cibler spécifiquement CB1 ou CB2 : pour traiter efficacement les pathologies, les médicaments doivent cibler spécifiquement CB1 ou CB2. Cependant, les deux récepteurs se ressemblent beaucoup. Les séquences d'acides aminés qui les codent sont identiques à 44%. Donc, développer un médicament sélectif nécessite de connaître la structure des deux cibles de manière très précise. Or, contrairement à CB1, la structure de CB2 n’était pas connue jusqu’à cette étude.

La cristallographie aux rayons X révèle la structure de CB2 : Pour identifier la forme d'une molécule individuelle, les chercheurs fabriquent un cristal à partir de nombreuses molécules de ce type. Lorsqu'elles sont disposées de cette manière très ordonnée, les molécules peuvent être exposées aux rayons X, ce qui permet d’identifier leur structure. L’équipe a donc fabriqué un cristal à partir de récepteurs CB2 liés à des molécules bloquant ce récepteur, ces molécules étant des candidats médicaments possibles. L’analyse aux rayons X a permis à l’équipe de déterminer la structure de CB2 et son lien avec la molécule bloquante, ou antagoniste.

Cependant, les récepteurs sont des protéines instables par nature. Pour les étudier, il faut les modifier en utilisant le génie génétique. Cela implique l'introduction de mutations qui rendent la protéine stable sans changer sa structure ou sa fonction. Une plateforme, « CompoMug » permet d’identifier des les mutations qui permettent d’obtenir cette stabilisation des molécules. Les mutations doivent ensuite être testées expérimentalement. Dans cette étude, le récepteur CB2 présentait ainsi 5 mutations induites par CompoMug.

Connaître la structure des récepteurs pour développer des médicaments plus intelligents : lorsque les chercheurs comparent la structure de CB2 à celle de CB1, ils constatent que les substances activant l'un des récepteurs peuvent en réalité affaiblir ou inhiber l'autre, et inversement. Cela ouvre l’opportunité de médicaments qui ciblent exclusivement un récepteur, mais de médicaments qui agissent sur les deux récepteurs, mais de manière « opposée » (Voir visuel ci-contre).

« Maintenant que les structures des 2 récepteurs cannabinoïdes sont connues, nous pouvons concevoir des composés sélectifs ne ciblant qu'un seul des récepteurs, ainsi que des agents ayant un profil polypharmacologique ciblant les deux récepteurs à la fois ».