CHOLESTÉROL : Son métabolisme, un mécanisme clé pour le cerveau

Cette protéine TDP-43 agrégée est la signature de multiples maladies neurodégénératives

Les scientifiques montrent notamment que les cellules du cerveau ne peuvent pas maintenir la gaine de myéline riche en cholestérol qui protège et isole les neurones sans cette protéine appelée TDP-43 et que la restauration des niveaux de cholestérol grâce à des médicaments ciblés pourrait être un nouvel espoir de traitement de certaines maladies neurodégénératives.

La protéine TDP-43 a déjà été documentée comme liée à de nombreuses maladies neurodégénératives, dont la sclérose latérale amyotrophique (SLA) et la démence frontotemporale (FTD). La protéine assume en effet de nombreux rôles vitaux au sein des cellules mais, dans certains cas, elle s'agglomère et forme des agrégats toxiques qui endommagent les cellules et empêchent le TDP-43 de remplir ses fonctions normales. Ainsi, des agrégats de TDP-43 sont retrouvés dans le cerveau de la majorité des patients atteints de SLA et d'environ 45 % de ceux atteints de FTD. Enfin, ces mêmes agrégats toxiques ont également été retrouvés dans d’autres troubles neurodégénératifs, dont certains cas de maladie d'Alzheimer. Les agrégats se forment non seulement dans les neurones, mais aussi dans d'autres types de cellules cérébrales comme les oligodendrocytes, des cellules qui protègent les neurones et accélèrent la transmission de l'influx nerveux en enveloppant les neurones dans cette substance grasse appelée myéline.

Le cholestérol est un composant majeur de la myéline, 25 % du cholestérol total de l'organisme se retrouvant dans le système nerveux central. Les oligodendrocytes sont connus pour synthétiser de grandes quantités de cholestérol pour eux-mêmes, mais ils peuvent également l'acquérir à partir d'autres cellules du cerveau appelées astrocytes. L’équipe montre ici, qu’en l'absence de TDP-43, les oligodendrocytes manquent des enzymes nécessaires à la synthèse du cholestérol et présentent des niveaux réduits de récepteurs des lipoprotéines de basse densité (LDL) qui peuvent absorber le cholestérol de l'extérieur de la cellule. Compléter ces cellules déficientes en TDP-43 avec du cholestérol permet de restaurer leur capacité à maintenir la gaine de myéline.

TDP-43 est nécessaire à la synthèse du cholestérol et au maintien de la myéline : l’auteur principal, le professeur adjoint Ling Shuo-Chien du département de physiologie de NUS et son équipe, avaient déjà montré que les oligodendrocytes ont besoin de TDP-43 pour survivre et envelopper les neurones dans la myéline. Ils révèlent ici que les souris avec des oligodendrocytes dépourvus de TDP-43 développent des phénotypes neurologiques progressifs conduisant à une mort précoce. Ces phénotypes s'accompagnent de la mort des oligodendrocytes et d'une perte progressive de myéline. Et l’une des raisons pour laquelle les oligodendrocytes sont dysfonctionnels en l'absence de TDP-43 est qu'ils sont incapables de synthétiser ou d'absorber le cholestérol dont ils ont besoin pour maintenir la production de myéline.

Lorsque TDP-43 s’agrège, la neurodégénérescence s’enclenche : des défauts similaires dans le métabolisme du cholestérol peuvent survenir chez les patients, où la formation d'agrégats empêche les lipoprotéines de basse densité (LDL) de remplir leurs fonctions normales. L’analyse post-mortem d’échantillons de cerveau de patients atteints montre que leurs oligodendrocytes produisent des quantités inférieures de 2 enzymes clés nécessaires à la synthèse du cholestérol, le récepteur des lipoprotéines de basse densité étant piégé dans les agrégats de TDP-43.

Ainsi, en conclusion, la perturbation simultanée de la synthèse et de l'absorption du cholestérol est probablement l'une des causes majeures du phénotype de démyélinisation observé dans différents modèles de neurodégénérescence caractérisés par des agrégats de TDP-43. Il est donc possible que des médicaments qui modulent le métabolisme du cholestérol constituent une stratégie thérapeutique prometteuse pour ces maladies.

Il reste à prouver que « le dysmétabolisme du cholestérol provoque directement la neurodégénérescence », concluent les chercheurs.