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AUTISME : Et si on cherchait les mutations en mosaïque ?

Actualité publiée il y a 1 année 11 mois 3 semaines
The American Journal of Human Genetics
On les appelle les mutations en mosaïque car elles ne sont identifiées que dans une partie des cellules du patient.

Le trouble du spectre autistique affecte environ un enfant sur 68. Malgré de multiples efforts de recherche, l'origine et les facteurs de risque du trouble du spectre autistique (TSA) restent mal compris. Cette équipe internationale dirigée par des chercheurs de l’Oregon Health & Science University (OHSU, Oregon) nous livre une nouvelle analyse systématique sur une cohorte de 2.300 familles ayant un seul enfant atteint d'autisme. L'étude permet de progresser sur la caractérisation de mutations génétiques non identifiées par les précédentes recherches car présentes que dans une fraction de l'ADN d'un individu. On les appelle les mutations en mosaïque car elles ne sont identifiées que dans une partie des cellules du patient.

Les mutations en mosaïque postzygotiques (postzygotic mosaic mutations ou PMM), sont des changements génétiques qui se produisent après la conception du zygote (œuf) humain pendant le cycle de développement du fœtus. Chaque individu présente ainsi une mosaïque ou groupe de cellules mutées et non mutées en fonction de l'heure et de l'emplacement de l'occurrence de la mutation. Cette classe émergente de facteurs de risque génétiques a récemment été impliquée dans certaines conditions neurologiques, mais leur rôle dans des troubles plus complexes, comme l'autisme, reste encore mal compris.

 

Mutations inattendues en mosaïque et risque d’autisme : en comparant les données de séquençage génétique de 2.300 familles de la collection Simons Simplex, une base d'échantillons génétiques caractérisés, l'équipe de l’OHSU constate qu'environ 11% des mutations signalées précédemment se produisent au cours du processus de développement. Cela suggère que ces mutations en mosaïque sont beaucoup plus fréquentes qu'on ne l'avait cru auparavant. Une approche de séquençage de nouvelle génération permet ici d’analyser ces mutations et montre en fin de compte que 22% d’entre elles sont post-zygotiques.

 

Des effets différents sur le génome des enfants touchés vs leurs frères et sœurs non affectés : ces mutations de mosaïques dites « silencieuses » ont été enrichies chez les enfants touchés, ce qui contribue à environ 2% des personnes atteintes d'autisme dans cette cohorte. Ces types de mutations sont généralement considérés comme neutres, car ils ne modifient pas le codage génétique des protéines. Cependant, chez les sujets touchés, ces mutations modifient réellement l’expression génique.

 

Les mutations en mosaïque altèrent le développement : précisément ces mutations modifient la manière dont certains gènes, essentiels au développement codent pour les protéines. Enfin, un grand nombre de ces mutations en mosaïque sont retrouvées chez des gènes déjà connus comme liés au risque d'autisme. Des données qui permettent à l'équipe de recherche d’estimer que globalement, les mutations en mosaïque pourraient contribuer au risque d'autisme à hauteur de 3 à 4% des patients (ici de la cohorte).

 

Préciser le calendrier et l'emplacement des mutations en mosaïque : pouvoir déterminer exactement quand et où ces mutations se produisent pendant le développement reste un défi. Après analyse, les scientifiques font l’hypothèse que bon nombre des PMM chez les enfants se produisent de manière très précoce au cours du développement et contribuent ensuite à la « propagation » de la mosaïque à travers le corps jusqu’au cerveau.

 

Ainsi, ces mutations peuvent « passer » de quelques % des cellules d'un parent à 100% des cellules d'un enfant.

 

 

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