COVID-19 : De nouvelles molécules thérapeutiques qui ciblent le génome viral

« Ces premières molécules à activité antivirale qui ciblent spécifiquement l'ARN du virus »,

promettent, plus de 18 mois après le début de la pandémie, de nouveaux médicaments efficaces et faciles à administrer pour aider les personnes infectées à survivre et à se rétablir.

Le processus de réplication virale, en bref : Pour infecter les cellules, le coronavirus doit s'introduire, délivrer ses instructions génétiques sous forme d'ARN et détourner la machinerie moléculaire du corps pour fabriquer de nouvelles copies de lui-même. La cellule infectée devient une usine à virus, en lisant les 30 000 « lettres » nucléotidiques du code génétique du virus et en produisant les protéines nécessaires au virus pour se répliquer et se propager.

Les antiviraux ciblent les « protéines de réplication » :  en effet, les médicaments antiviraux COVID-19 approuvés ou en attente d'approbation (remdesivir, molnupiravir, Paxlovid -le nouveau candidat du Laboratoire Pfizer), fonctionnent en se liant à ces protéines.

Ici, l’approche est différente :

• les molécules identifiées visent le génome viral lui-même et pas seulement la séquence linéaire des lettres mais les structures tridimensionnelles complexes en lesquelles le brin d'ARN du virus se replie.

De petites molécules appelées amilorides : l’équipe de la Duke étudie depuis longtemps des candidats-médicaments possibles permettant de combattre un autre virus à ARN (l’Enterovirus 71), une cause fréquente de maladie pédiatrique. Lors de ces précédentes recherches, l’équipe avait déjà identifié une classe de petites molécules appelées amilorides qui peuvent se lier à des plis en épingle à cheveux dans le matériel génétique du virus et bloquer ainsi la réplication du virus.

Et contre le virus du COVID ? Pour regarder si ces composés pouvaient également fonctionner contre les coronavirus, les chercheurs ont testé 23 amilorides contre un autre coronavirus beaucoup moins mortel, cause de rhume.

• 3 composés ont été sélectionnés qui, in vitro, sur des cellules de singe infectées, réduisent la charge virale dans les 24 heures sans dommages collatéraux sur les cellules hôtes ;
• des effets plus importants encore sont observés à des doses plus élevées ;
• enfin, testées sur des cellules humaines infectées par le SRAS-CoV-2, ces amilorides se montrent également efficaces ;
• ces molécules empêchent le virus de s'accumuler en se liant à un site situé par les scientifiques dans le génome viral : ainsi, les chercheurs ont pu aller jusqu’à analyser ces structures d'ARN en 3D et déterminer où ces composés chimiques se liaient.

Quel processus ? Les chercheurs doivent encore décrypter comment ces composés empêchent le virus de se multiplier, une fois qu'ils sont liés à son génome. Cependant, l'utilisation de l'ARN comme cible médicamenteuse, une approche encore à ses débuts semble prometteuse, même si ces approches constituent un véritable défi, en raison de l’instabilité de l’ARN viral et de la difficulté à bien le cibler. En effet, 85 % de l'ARN d'une cellule infectée n'appartient pas au virus.

Cependant, l’approche n’est pas vouée à l’échec : le premier médicament à petite molécule qui agit en se liant directement à l'ARN non ribosomique, plutôt qu'aux protéines, vient d'être approuvé par l’Agence américaine FDA pour le traitement de l’amyotrophie spinale.

« C'est une nouvelle façon de penser aux antiviraux pour les virus à ARN ».