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COVID-19 : De nouvelles molécules thérapeutiques qui ciblent le génome viral

Actualité publiée il y a 6 mois 4 semaines 1 jour
Science Advances
Le nouvel objectif face au COVID-19, est de plus en plus, le développement de traitements permettant d’éviter chez les personnes infectées, les formes sévères et le décès (Adobe Stock 329136858)

Avec l’émergence successive et continue de nouveaux variants, face auxquels il convient de valider à la fois l’efficacité des vaccins disponibles (immunité vaccinale) mais aussi l’immunité naturelle, pour les personnes déjà infectées par de précédentes souches, le nouvel objectif face au COVID-19, est de plus en plus, le développement de traitements permettant d’éviter chez les personnes infectées, les formes sévères et le décès. C’est une nouvelle approche thérapeutique qui nous est proposée par cette équipe de pharmacologues et de virologues de l’Université Duke (Caroline du Nord), qui voit dans les formes complexes et spécifiques que prend l'ARN du SARS-CoV-2 une cible inexploitée mais prometteuse.

 

En d’autres termes, ces brins d'ARN enchevêtrés du coronavirus pourraient offrir de nouvelles façons de traiter les personnes infectées. Si pour un œil non averti, les boucles, les plis et les plis du simple brin d'ARN qui composent le génome du coronavirus ressemblent à un paquet de fils emmêlés, pour l’équipe du Pr Amanda Hargrove, professeur de chimie à l'Université Duke, ces formes complexes recouvrent un potentiel thérapeutique inexploité dans la lutte contre COVID-19. L’équipe identifie en effet ici des composés chimiques, appelées « amilorides », qui peuvent s'accrocher à ces structures 3D et bloquer la capacité du virus à se répliquer.

« Ces premières molécules à activité antivirale qui ciblent spécifiquement l'ARN du virus »,

promettent, plus de 18 mois après le début de la pandémie, de nouveaux médicaments efficaces et faciles à administrer pour aider les personnes infectées à survivre et à se rétablir.

 

Le processus de réplication virale, en bref : Pour infecter les cellules, le coronavirus doit s'introduire, délivrer ses instructions génétiques sous forme d'ARN et détourner la machinerie moléculaire du corps pour fabriquer de nouvelles copies de lui-même. La cellule infectée devient une usine à virus, en lisant les 30 000 « lettres » nucléotidiques du code génétique du virus et en produisant les protéines nécessaires au virus pour se répliquer et se propager.

 

Les antiviraux ciblent les « protéines de réplication » :  en effet, les médicaments antiviraux COVID-19 approuvés ou en attente d'approbation (remdesivir, molnupiravir, Paxlovid -le nouveau candidat du Laboratoire Pfizer), fonctionnent en se liant à ces protéines.

Ici, l’approche est différente :

  • les molécules identifiées visent le génome viral lui-même et pas seulement la séquence linéaire des lettres mais les structures tridimensionnelles complexes en lesquelles le brin d'ARN du virus se replie.

 

De petites molécules appelées amilorides : l’équipe de la Duke étudie depuis longtemps des candidats-médicaments possibles permettant de combattre un autre virus à ARN (l’Enterovirus 71), une cause fréquente de maladie pédiatrique. Lors de ces précédentes recherches, l’équipe avait déjà identifié une classe de petites molécules appelées amilorides qui peuvent se lier à des plis en épingle à cheveux dans le matériel génétique du virus et bloquer ainsi la réplication du virus.

 

Et contre le virus du COVID ? Pour regarder si ces composés pouvaient également fonctionner contre les coronavirus, les chercheurs ont testé 23 amilorides contre un autre coronavirus beaucoup moins mortel, cause de rhume.

 

  • 3 composés ont été sélectionnés qui, in vitro, sur des cellules de singe infectées, réduisent la charge virale dans les 24 heures sans dommages collatéraux sur les cellules hôtes ;
  • des effets plus importants encore sont observés à des doses plus élevées ;
  • enfin, testées sur des cellules humaines infectées par le SRAS-CoV-2, ces amilorides se montrent également efficaces ;
  • ces molécules empêchent le virus de s'accumuler en se liant à un site situé par les scientifiques dans le génome viral : ainsi, les chercheurs ont pu aller jusqu’à analyser ces structures d'ARN en 3D et déterminer où ces composés chimiques se liaient.

 

Quel processus ? Les chercheurs doivent encore décrypter comment ces composés empêchent le virus de se multiplier, une fois qu'ils sont liés à son génome. Cependant, l'utilisation de l'ARN comme cible médicamenteuse, une approche encore à ses débuts semble prometteuse, même si ces approches constituent un véritable défi, en raison de l’instabilité de l’ARN viral et de la difficulté à bien le cibler. En effet, 85 % de l'ARN d'une cellule infectée n'appartient pas au virus.

 

Cependant, l’approche n’est pas vouée à l’échec : le premier médicament à petite molécule qui agit en se liant directement à l'ARN non ribosomique, plutôt qu'aux protéines, vient d'être approuvé par l’Agence américaine FDA pour le traitement de l’amyotrophie spinale.

« C'est une nouvelle façon de penser aux antiviraux pour les virus à ARN ».