ÉPILEPSIE : Apaiser les mitochondries pour éviter les crises

Cibler le mécanisme qui régule l'activité des circuits neuronaux

Une pièce d'un puzzle qui avait jusque-là échappé aux scientifiques : Quel est le mécanisme qui maintient les points de réglage de l'activité des circuits neuronaux ? Si jusqu’ici on ignorait comment les circuits neuronaux maintiennent une activité stable dans un environnement en constante évolution, ces travaux commencent à répondre à la question : les chercheurs identifient en effet un mécanisme homéostatique qui agit comme une sorte de thermostat des circuits neuronaux, ce qui assure le retour à un point d’homéostasie après chaque événement augmentant ou diminuant l'activité cérébrale.

Un gène au rôle clé dans la condition métabolique épileptique :  l'épilepsie est caractérisée par des modifications significatives de l'activité métabolique du cerveau. Pour caractériser ces changements métaboliques, les chercheurs ont analysé, à l’aide d’un modèle métabolique informatique, les informations génétiques de patients épileptiques figurant dans de grandes bases de données. L’objectif était de pouvoir identifier les gènes qui transforment le métabolisme de l’état épileptique en un état sain ou homéostatique. L’équipe identifie ainsi un gène particulier, DHODH, localisé dans la mitochondrie, la source d'énergie de la cellule. Ils montrent que l'inhibition de DHODH par un médicament (Tériflunomide, approuvé pour le traitement de la SEP) permet de calmer et de stabiliser l'activité neuronale, sans altérer les mécanismes naturels d’homéostasie. Or, il se trouve que DHODH joue un rôle majeur dans la condition métabolique créée par le régime cétogène, un régime pauvre en glucides et en lipides et riche en protéines, qui permet de réduire l'incidence des crises.

La preuve in vitro : sur des lignées de cellules cérébrales saines in vitro, l’équipe montre que le tériflunomide inhibe de manière significative l'activité neuronale, quels que soient ses effets immunosuppresseurs. Des réseaux de neurones exposés au médicament pendant plusieurs jours présentent ainsi une inhibition permanente de l’hyperactivité neuronale, mais sans aucun signe de compensation. Car les mécanismes homéostatiques sont toujours actifs avec l'inhibition de DHODH, en dépit du nouveau réglage à la baisse de l’activité cérébrale.

La preuve in vivo : le même médicament montre les mêmes effets sur 2 modèles souris d’épilepsie : les deux modèles montrent un retour à une activité cérébrale normale, ainsi qu'une diminution spectaculaire de la gravité des crises d'épilepsie. En particulier, le médicament élimine une surcharge de calcium dans les mitochondries, caractéristique de l'épilepsie et de nombreuses maladies neurodégénératives.

C’est donc la découverte d’un nouveau mécanisme mitochondrial responsable de la régulation de l'activité cérébrale dans l'hippocampe, qui pourrait servir de base au développement de nouveaux médicaments antiépileptiques.

Bref, il s’agit de calmer le cerveau en régulant l’activité mitochondriale.