FENTANYL : Ils identifient le circuit de la dépendance
Ces chercheurs de la Texas A&M School of Medicine apportent une nouvelle et précieuse compréhension de l'abus de fentanyl, en pleinecrise des opioïdes : ils documentent un circuit cérébral impliqué dans la dépendance aux opioïdes et les rechutes, ouvrant ainsi la voie à de meilleurs traitements. Ces travaux, présentés dans les Cell Reports, font notamment la lumière sur le rôle clé de cellules cérébrales spécifiques, les « neurones épineux moyens à voie directe », avec des implications pour le sevrage.
La crise des opioïdes fait des ravages aux Etats-Unis (avec plus de 80.000 décès liés par an, selon les NIH) et s’étend dans le monde. Malgré la gravité de ce problème de Santé publique, les mécanismes neurologiques qui sous-tendent la dépendance, le sevrage et la rechute restent mal compris, donc difficilement gérables.
Même après une longue période d'abstinence, de nombreuses personnes rechutent en raison des effets sévères qui accompagnent le sevrage, dont la dépression, l'anxiété et d'autres troubles de la santé mentale. En supprimant ou en réduisant ces émotions négatives, il serait peut-être possible d’accroître considérablement les chances de sevrage et d’abstinence, explique l’auteur principal, le Dr Jun Wang, professeur agrégé de neurosciences et de thérapeutique expérimentale à la Texas A&M University School of Medicine.
L'inhibition de neurones spécifiques pourrait réduire ces symptômes négatifs liés au sevrage
On sait que la dépendance aux opioïdes est principalement médiée par les récepteurs mu-opioïdes (MOR) qui sont exprimés dans le mésencéphale et le striatum sur un type de neurone appelé neurones épineux moyens à voie directe (direct pathway medium spiny neurons : dMSNs). Ces dMSN contrôlent les actions « go » dans le cerveau qui favorisent les comportements de recherche de drogue ou craving.
L’étude a tenté de décrypter comment le fentanyl, un opioïde synthétique, affecte le cerveau. L’équipe s’est concentrée sur le striatum, une zone du cerveau qui contrôle les comportements volontaires et qui est fortement impliquée dans les rechutes liées aux substances. Le striatum contient deux sous-compartiments distincts, les compartiments « patch » et « matrice », les compartiments de patch contenant principalement des dMSNs exprimant les récepteurs mu-opioïdes MOR – et déjà impliqués dans le traitement émotionnel et la prise de décision.
Les chercheurs ont examiné comment le retrait d'une exposition chronique aux opioïdes (sevrage) modifie l'activité des patchs dMSN et leurs sorties pour générer les états émotionnels négatifs en cause dans la rechute. Ils observent ici que le fentanyl améliore l'activité des dMSN dans le striatum, et pendant les premiers stades du sevrage, les signaux inhibiteurs de ces dMSN vers les cibles en aval, telles que les neurones dopaminergiques, sont considérablement améliorés. Les neurones dopaminergiques jouent un rôle majeur dans la dépendance car ils contrôlent la motivation, la récompense et les émotions. La suppression ou inhibition des neurones dopaminergiques durant le sevrage contribue au développement de ces émotions négatives qui surviennent lors du sevrage aigu du fentanyl.
Autre conclusion, lourde d’implications, l'inhibition des dMSN peut réduire ces symptômes négatifs liés au sevrage, dont notamment les troubles anxieux.
L’identification de ce mécanisme cérébral striatum, dMSN, MOR sous-jacent aux états émotionnels négatifs induits par les opioïdes, ouvre la voie à de nouveaux traitements des troubles liés à l'utilisation d'opioïdes. En réduisant les états émotionnels négatifs qui accompagnent le sevrage, il doit être possible de réduire le risque de rechute et de diminuer le nombre de vies perdues à cause des opioïdes, concluent les auteurs.
Source: Cell Reports 15 Feb, 2023 DOI: 10.1016/j.celrep.2023.112089 Striatal μ-opioid receptor activation triggers direct-pathway GABAergic plasticity and induces negative affect
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Cette actualité a été publiée le 25/02/2023 par
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