MALADIES CHRONIQUES : La protéoléthargie, un embouteillage cellulaire

La mobilité des protéines facteur clé de la fonction cellulaire

L’étude décrypte ce défaut de mobilité, précise sa cause et ses effets de dysfonctionnement cellulaire, et aboutit ainsi à une nouvelle hypothèse thérapeutique pour le traitement des maladies chroniques.

« Une nouvelle classe de médicaments qui restaurent la mobilité des protéines pourrait aider les patients atteints de multimorbidité chronique, ce mécanisme étant un dénominateur et un facteur commun ».

Les retards dans les transports en commun provoquent des arrêts de travail dans la cellule

Cette métaphore illustre comment les protéines qui se déplacent plus lentement dans la cellule peuvent entraîner un dysfonctionnement cellulaire généralisé : chaque cellule est comme une petite ville, avec des protéines ouvrières qui font fonctionner le tout. Les protéines doivent se déplacer via un trafic dense dans la cellule, de l’endroit où elles sont créées au site de production. Plus leur trajet est rapide, mieux elles accomplissent leur fonction. Les embouteillages peuvent ralentir leur fonction.

Ce ralentissement cellulaire, lié à une mobilité réduite des protéines finit par entraîner divers problèmes, comme c’est le cas dans les maladies chroniques.

Découvrir que cellules affectées par une maladie chronique font face à un problème de mobilité des protéines part ici de l’étude du diabète de type 2 : dans cette maladie, le récepteur de l’insuline, une protéine de signalisation qui réagit à la présence d’insuline et incite les cellules à absorber le sucre du sang devient moins sensible à l’insuline – un état appelé résistance à l’insuline : la mobilité des récepteurs de l’insuline est bien en cause dans le diabète. Lorsque les scientifiques analysent les différentes protéines impliquées dans ce processus, ils constatent que toutes sauf une présentent une mobilité réduite d’environ 20 à 35 %, dans les cellules malades.

Mais pourquoi les protéines ralentissent ? les chercheurs soupçonnaient déjà que ce dysfonctionnement était lié à une augmentation du niveau d’espèces réactives de l’oxygène (ROS) ou stress oxydatif dans les cellules, des molécules susceptibles d’interférer avec d’autres molécules et leurs réactions chimiques. De nombreux types de déclencheurs associés aux maladies chroniques, tels que des niveaux élevés de sucre ou de graisse, certaines toxines et des signaux inflammatoires, entraînent une augmentation des ROS. Les chercheurs ont mesuré à nouveau la mobilité des protéines, dans des cellules qui présentaient des niveaux élevés de ROS et qui n’étaient pas par ailleurs dans un état pathologique, et observent alors des défauts de mobilité suggérant que le stress oxydatif est à l’origine de ce défaut de mobilité des protéines.

Pourquoi certaines protéines, mais pas toutes ?  Les cystéines, un acide aminé constitutif de nombreuses protéines apparaissent particulièrement sensibles aux interférences des ROS et donc impliquées dans ce processus de ralentissement cellulaire. Environ la moitié des protéines de nos cellules contiennent des cystéines de surface, ce défaut de mobilité protéique unique peut donc avoir un impact sur de nombreuses voies cellulaires différentes.

Quelles implications thérapeutiques ? La découverte que la diminution de la mobilité des protéines en présence de stress oxydatif pourrait être à l’origine de nombreux symptômes de maladies chroniques ouvre de nouvelles voies thérapeutiques visant à préserver la mobilité des protéines. Ainsi, des médicaments antioxydants pourraient rétablir, au moins partiellement, la mobilité des protéines.

« La biologie complexe des maladies chroniques a rendu difficile l’élaboration d’hypothèses thérapeutiques efficaces. La découverte selon laquelle différentes maladies chroniques partagent une caractéristique commune, la protéoléthargie suggère le développement de médicaments « universels » qui relancent cette mobilité et fonctionnent sur tout le spectre des maladies chroniques. »