STRESS : Premier décryptage de ses voies moléculaires

Les voies de l'hormone du stress révèlent des informations clés

L’étude, une revue scientifique des études menées chez l’animal publiées sur le sujet, met notamment en lumière la manière dont un ancien neuropeptide du stress influence la signalisation de la dopamine chez les primates.

Le lien stress-dopamine plus complexe qu'on ne le pensait

Le stress affecte tous les organismes vivants, des simples invertébrés aux humains. Au cœur de cette réponse universelle se trouve le facteur de libération de la corticotropine (CRF), un neuropeptide ancien qui module les systèmes cérébraux lors d'une exposition au stress. Bien que le CRF ait été étudié en profondeur chez les rongeurs depuis sa découverte il y a plus de 40 ans, la transposition de ces données aux humains s'est avérée étonnamment complexe.

L'équipe se concentre sur les interactions entre le CRF et le système dopaminergique du mésencéphale, qui joue un rôle essentiel dans la motivation, le traitement de la récompense et les réponses au stress. Les analyses révèlent que les primates possèdent des populations de neurones dopaminergiques plus étendues et plus complexes que les rongeurs, en particulier dans les régions cérébrales impliquées dans les troubles psychiatriques.

Des différences anatomiques clés des échecs thérapeutiques

L’un des auteurs principaux, le Dr Julie Fudge, précise : « nos conclusions soulignent la nécessité de modèles animaux plus performants pour comprendre véritablement les effets du stress sur le cerveau. Il existe des différences subtiles mais cruciales dans la distribution des peptides et des récepteurs du CRF dans le cerveau des primates, dans celui des rongeurs, et dans celui des humains, ce qui contribue à expliquer les difficultés à développer des traitements efficaces contre les troubles liés au stress ». Précisément, cette métanalyse révèle :

• des différences anatomiques entre les différents modèles animaux : le cerveau des primates présente notamment une distribution plus diffuse des cellules contenant le CRF et des profils d'expression des récepteurs différents de ceux des rongeurs ;
• des différences anatomiques entre les modèles animaux et les humains : l'identification de différences anatomiques spécifiques pouvant expliquer l'échec fréquent des traitements efficaces sur des modèles rongeurs lors des essais cliniques humains.

Des questions se posent : quel est l'impact de ces différences entre espèces sur la réponse au stress ? Suffisent-elles à expliquer le succès limité des approches pharmacologiques ciblant le système CRF lors des essais cliniques humains ?

Une complexité surprenante des systèmes de neurotransmetteurs : l’analyse révèle également que les neurones dopaminergiques des primates sont bien plus complexes qu'on ne le pensait auparavant : la majorité des neurones dopaminergiques du cerveau des primates contiennent de multiples neurotransmetteurs, qui forment un système de signalisation extrêmement sophistiqué capable d’induire des réponses au stress nuancées.

Ce profil neurotransmetteur « multiplexé »,

c’est-à-dire qui permet aux neurones de libérer des combinaisons de dopamine, de glutamate et de GABA, apparaît plus présent chez les primates que chez les rongeurs. Cela soulève la possibilité intrigante que les primates aient développé des systèmes de réponse au stress plus complexes pour faire face aux défis sociaux et environnementaux plus variés, cela suggère aussi que les humains aient développé des systèmes encore plus sophistiqués.

Vers de nouvelles approches thérapeutiques personnalisées : plusieurs pistes prometteuses sont déjà évoquées, dont une cartographie plus complète de l'influence de l'âge, du sexe et des différences individuelles sur la relation CRF-dopamine. Ces facteurs pourraient être essentiels au développement d'approches personnalisées pour traiter les troubles liés au stress. D’autres questions feront l’objet de recherche, comme le mécanisme par lequel le stress précoce peut altérer de manière permanente ces systèmes cérébraux. De nombreuses recherches ont montré que le stress et l’adversité à l’enfance peuvent avoir des effets durables sur la santé mentale. Différentes variantes du récepteur CRF pourraient-elles expliquer pourquoi certains individus sont plus résilients au stress tandis que d'autres sont plus vulnérables aux troubles psychiatriques ? Comment les différences hormonales selon le sexe peuvent-elles influencer la réponse au stress ?

« Ce que nous apprenons sur ces systèmes de stress, c'est que le contexte, le moment et les différences individuelles sont extrêmement importants. L'avenir du traitement réside probablement dans la compréhension des schémas uniques de ces systèmes chez chaque patient, plutôt que dans une approche universelle ».