DIABÈTE de type 2 : Réguler la gluconéogenèse excessive

L’étude se concentre donc sur la production excessive de glucose au niveau du fois, alors que la plupart des recherches suivent la piste plus courante soit celle de la réponse insulinique déficiente dans le corps. Chez les patients diabétiques en effet, la synthèse du glucose dans le foie est hyperactive, un processus d’ailleurs contrôlé par des médicaments tels que la metformine.

L’équipe documente ainsi :

• un facteur de différenciation de croissance (GDF15), qui réduit les niveaux de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique ;
• des voies telles que le TGF-β, impliquées dans la progression de la stéatose hépatique associée au dysfonctionnement métabolique qui coexiste souvent avec le diabète de type 2. « Le TGF-β joue un rôle très important dans la progression de la fibrose hépatique et est devenu l’un des facteurs les plus importants pouvant contribuer à l’augmentation de la gluconéogenèse hépatique et, par conséquent, au diabète de type 2. Par conséquent, étudier l’implication de la voie TGF-β dans la régulation de la gluconéogenèse hépatique permettra également à terme, d’obtenir un meilleur contrôle glycémique ».

Mais bloquer un seul facteur ne suffit pas : les chercheurs notent que cibler un seul facteur ou une seule voie de la gluconéogenèse hépatique ne suffit pas à améliorer la régulation de la gluconéogenèse et à contrôler la maladie. Ils suggèrent de concevoir des thérapies combinées qui pourraient prendre en compte plusieurs facteurs impliqués : plusieurs molécules – TGF-β, TOX3, TOX4, etc… sont des cibles thérapeutiques documentées comme des cibles prometteuses.

"Les combiner pourrait permettre un meilleur contrôle de gluconéogenèse

tout en préservant une disponibilité du glucose en situation de jeûne, un « équilibre difficile à trouver ».

N.B. D’autres facteurs impliqués dans le contrôle de la gluconéogenèse identifiés avec le COVID : des facteurs impliqués dans la gluconéogenèse et une hyperglycémie fréquente ont été identifiés chez des patients hospitalisés avec un COVID :

le SARS-CoV-2 semble avoir une capacité, délétère, à induire l'activité de protéines impliquées dans la gluconéogenèse hépatique.

Mieux décrypter les mécanismes d’action de la metformine : si la metformine est l’un des antidiabétiques les plus fréquemment prescrits, ses mécanismes d’action restent mal compris. On sait que le médicament diminue la gluconéogenèse via l'inhibition du complexe mitochondrial IV de la chaîne de transport d'électrons, qu’il a également des effets sur l’intestin induisant finalement une baisse de la production hépatique de glucose dans le foie. « Ainsi, la metformine augmente l’absorption et l’utilisation du glucose dans l’intestin et génère des métabolites capables d’inhiber la gluconéogenèse lorsqu’ils atteignent le foie ». Enfin, la metformine stimule la sécrétion de GLP-1 dans l'intestin, un peptide hépatique inhibiteur de la gluconéogenèse.

La voie « combinée » de plusieurs facteurs de gluconéogenèse hépatique constitue donc une piste de recherche prometteuse, avec la perspective de nouvelles molécules permettant de réduire encore plus efficacement la gluconéogenèse hépatique.