DYSTROPHIE MUSCULAIRE : Les promesses de l’édition du génome in vivo

Accéder in vivo aux mutations génétiques responsables

A l'aide de la technologie CRISPR-Cas9 ou d'une technologie d'édition encore plus avancée, il serait possible de corriger les mutations responsables. C’est l’objectif du Pr Simone Spuler, directeur du laboratoire de myologie du Max Delbrück Center, et de son équipe : « Nous suivons plus de 2.000 patients à la clinique pour troubles musculaires et avons perçu tout le potentiel de cette nouvelle technologie. Nous travaillons déjà avec certaines familles affectées. Chez certaines de ces familles, les parents étaient en bonne santé et n'avaient même pas idée qu'ils pouvaient porter un gène muté. Les enfants ont tous hérité d'une copie de la mutation de la maladie des deux parents ».

Pour l'étude, les chercheurs ont prélevé un échantillon de tissu musculaire d'un patient de dix ans, isolé les cellules souches, les ont multipliées in vitro et ont utilisé l'édition de base pour remplacer une paire de bases sur le site muté. Ils ont ensuite injecté les cellules souches musculaires modifiées dans les muscles de la souris, ces cellules se sont multipliées et se sont correctement développées en fibres musculaires. C’était une première démonstration de la la possibilité de remplacer les cellules musculaires malades par des cellules saines.

Aller plus loin avec l’édition du génome : précisément, les chercheurs ont utilisé l’édition de base (ou prime editing), une variante plus récente et très sophistiquée de l'outil d'édition de gène CRISPR-Cas9. Alors que dans la méthode d’édition du génome les deux brins d'ADN sont coupés par ces ciseaux moléculaires, les enzymes Cas utilisées pour l'édition de base se contentent de couper le glucose résiduel d'une base particulière et d'en attacher une différente, ce qui crée une nouvelle base à la cible et permet d’effectuer la correction de mutations ponctuelles ciblées dans un gène donné. La méthode est également beaucoup plus sûre, car les erreurs de modification sont extrêmement rares. Ici, les scientifiques rapportent que dans ces cellules souches musculaires ainsi réparées, ils ne constatent aucune modification erronée, ou portant sur des sites non ciblés du génome.

Agir "de l'intérieur" : alors que la thérapie cellulaire autologue qui consiste à retirer les propres cellules souches du patient, à les « éditer » à l'extérieur du corps, puis à les réinjecter dans le muscle ne permet pas de réparer un muscle déjà atrophié, les chercheurs ont ici trouvé le moyen d'injecter l'éditeur de base (des ARNm) directement dans le corps du patient. Une fois à l'intérieur du corps, cet "éditeur" peut traiter l’ensemble des cellules souches musculaires, puis se décomposer rapidement. De premières études précliniques, chez la souris sont déjà programmées. 

Alors bientôt une thérapie in vivo pour la dystrophie musculaire ?  Le principe serait d’utiliser des molécules d'ARNm qui contiennent les informations permettant à l'éditeur de synthétiser les outils in vivo. L'ARNm se décompose très rapidement dans le corps, de sorte que les enzymes thérapeutiques ne restent actives que pendant une période donnée. Enfin, la thérapie pourrait probablement également être répétée, si nécessaire.

Ces travaux mériterons encore de nombreuses et longues validarions. Mais ils jettent les bases et apportent une première preuve de concept : celle d'une toute nouvelle voie thérapeutique qui pourrait guérir l'atrophie musculaire avant même que des dommages majeurs ne se produisent.