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ÉDITION du GÉNOME : Et si elle pouvait réduire le cholestérol une fois pour toutes ?

Actualité publiée il y a 1 année 7 mois 1 semaine
Circulation
Il s'agit de reproduire par l’édition de gènes les mutations naturelles du gène ANGPTL3 qui chez certains sujets provoquent une réduction des triglycérides sanguins et du « mauvais » cholestérol LDL

C’est la démonstration effectuée par cette équipe de l'Université de Pennsylvanie qui, à l’aide de la technique d’édition de gènes CRISPR, apporte la preuve, chez l’animal, qu’il est possible d’imiter les mutations génétiques protectrices contre l’hypercholestérolémie et même l’hyperlipidémie. Ces travaux, présentés dans la revue Circulation, ouvrent une toute nouvelle voie de prévention contre les cardiopathies liées à un excès de cholestérol, et élargissent encore les champs d’intervention possibles des techniques d’édition du génome.

L’étude menée sur la souris cherche finalement à reproduire par l’édition de gènes le profil génétique ou les mutations naturelles du gène ANGPTL3 qui chez certains sujets provoquent une réduction des triglycérides sanguins, du « mauvais » cholestérol LDL et du risque de maladie coronarienne. Ainsi, alors que la protéine ANGPTL3 est certainement une cible attrayante pour de nouveaux médicaments contre les maladies cardiaques, elle l’est aussi pour cette thérapie prometteuse d’édition du génome.

 

L’équipe dirigée par le Dr Kiran Musunuru, professeur agrégé de médecine cardiovasculaire, a évalué l’efficacité de l'édition du génome CRISPR pour introduire les mutations souhaitées dans ANGPTL3 et réduire ainsi les niveaux de lipides sanguins. Ces travaux apportent la preuve de concept de la faisabilité (chez l’animal) et de l’efficacité de la technique. Son étude se déroule en 3 temps :

  • Tout d'abord, l'équipe a injecté des souris normales avec le traitement d'édition de gène Angptl3. Après une semaine, les niveaux moyens de lipides sanguins étaient significativement plus faibles chez les souris traitées (échantillon de gauche sur visuel) et jusqu'à 30% vs souris non traitées (échantillon de droite).
  • Ensuite, les chercheurs ont comparé des souris avec le gène modifié Angptl3 aux souris injectées avec un traitement d'édition de base pour un autre gène du foie, Pcsk9, une cible de médicaments actuellement disponibles pour réduire le cholestérol et les triglycérides plasmatiques. Après une semaine, le ciblage de Angptl3 permet une réduction similaire du cholestérol mais une diminution beaucoup plus importante des triglycérides vs ciblage de Pcsk9.
  • Enfin, l'édition du gène Angptl3 effectuée chez un modèle murin d’hypercholestérolémie familiale permet une réduction significative (-56%) des triglycérides et du cholestérol (-51%) par rapport aux souris non traitées.

 

Une « vaccination unique » pour éliminer l’hypercholestérolémie : ainsi, selon les auteurs, la thérapie serait particulièrement utile chez les patients atteints d'une maladie rare, l’hypercholestérolémie familiale, qui provoque des taux élevés de cholestérol et augmente considérablement le risque de crise cardiaque. La maladie est extrêmement difficile à traiter par médicaments et une « vaccination unique » via l’édition de gènes CRISPR pourrait être opérationnelle, en pratique clinique, dans les 5 ans.

 

L’équipe se prépare maintenant à tester CRISPR contre le gène humain ANGPTL3 sur des lignées de cellules hépatiques humaines transplantées chez la souris. Ces tests apporteront de premières données importantes sur l'efficacité et la sécurité avant les essais humains à suivre.

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