MALADIE MITOCHONDRIALE : L’édition de gènes pour remplacer l’ADN mitochondrial défectueux

Réduire le taux de copies défectueuses

Chaque cellule comprend environ 1.000 copies d'ADN mitochondrial et le pourcentage de ces copies endommagées ou mutées va déterminer le risque de maladie mitochondriale. Habituellement, plus de 60% des mitochondries d'une cellule doivent être défectueuses pour que la maladie apparaisse, et plus une personne a un taux élevé de mitochondries défectueuses, plus sa maladie sera grave. Si le pourcentage d'ADN défectueux pouvait être réduit, la maladie pourrait potentiellement être « soulagée » et traitée.

Cibler les cellules hétéroplasmiques : ce sont les cellules qui contiennent un mélange d'ADN mitochondrial sain et défectueux. Si une cellule ne contient pas d'ADN mitochondrial sain, elle est "homoplasmique".

• En 2018, une équipe de l'unité de biologie mitochondriale de l'Université de Cambridge avait déjà réussi, à l’aide d’une thérapie génique expérimentale à cibler et éliminer avec succès l'ADN mitochondrial endommagé dans les cellules hétéroplasmiques, chez la souris. « C'était la première fois qu’une équipe parvenait à modifier l'ADN mitochondrial chez un modèle in vivo », commente l’un des auteurs principaux, le Dr Michal Minczuk. «Mais cela ne fonctionnerait que dans des cellules avec suffisamment d'ADN mitochondrial sain pour remplacer les copies défectueuses et supprimées.

• Une nouvelle avancée vers le remplacement de l’ADN mitochondrial défectueux : à l’aide d’un éditeur de base mitochondriale, les chercheurs sont parvenus à modifier l'ADN mitochondrial de souris vivantes. Le traitement est délivré dans la circulation sanguine de la souris à l'aide d'un virus modifié, qui est ensuite absorbé par ses cellules. L'outil recherche une séquence unique de paires de bases - des combinaisons des molécules A, C, G et T qui composent l'ADN. Il modifie ensuite la base de l'ADN - dans ce cas, en changeant un C en un T. Cela permet, en principe, de corriger certaines « fautes d'orthographe » de l’ADN, qui provoquent le dysfonctionnement des mitochondries.

Il devient ainsi possible d'éditer des gènes d'ADN mitochondrial chez un animal vivant.

Une alternative à la thérapie de remplacement mitochondrial –appelée  encore « FIV à trois »- est une approche pionnière qui permet de remplacer les mitochondries défectueuses d'une mère par celles d'un donneur sain. Cependant, cette technique est complexe et la FIV standard même ne réussit que moins d'1 cycle sur 3. En principe, les scientifiques pourront bientôt disposer d'une alternative et corriger les fautes d'orthographe dans l'ADN mitochondrial défectueux, produisant des mitochondries saines qui permettent aux cellules de fonctionner correctement.

Il reste un long chemin à parcourir avant de pouvoir aboutir à un traitement des maladies mitochondriales, écrivent les chercheurs. Mais ces études apportent de premières preuves de concept d’un futur traitement qui supprime la complexité de la thérapie de remplacement des mitochondries et répare les mitochondries défectueuses.