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MALADIE MITOCHONDRIALE : L’édition de gènes pour remplacer l’ADN mitochondrial défectueux

Actualité publiée il y a 2 années 3 mois 3 semaines
Nature Communications
Réparer les mitochondries défectueuses, ces minuscules « batteries » devient aujourd’hui possible avec les techniques d'édition de gènes (Visuel Adobe Stock 190162281)

Cette étude chez la souris, menée par une équipe de généticiens de l’Université de Cambridge montre tout le potentiel de l'édition de gènes pour lutter contre les troubles mitochondriaux. Réparer les mitochondries défectueuses, ces minuscules « batteries » devient aujourd’hui possible avec les techniques d'édition de gènes. La preuve est apportée -dans la revue Nature Communications- par ces scientifiques anglais qui parviennent à modifier le génome mitochondrial chez des souris vivantes, ouvrant ainsi la voie à de nouveaux traitements pour les troubles mitochondriaux jusque-là incurables.

 

Les mitochondries fournissent l'énergie nécessaire au fonctionnement de nos cellules. Chacune de ces mitochondries est codée par une infime quantité d'ADN mitochondrial. L'ADN mitochondrial ne représente que 0,1 % de l'ensemble du génome humain et se transmet exclusivement de la mère à l'enfant. Des défauts dans notre ADN mitochondrial peuvent affecter le bon fonctionnement des mitochondries, entraînant des maladies mitochondriales, des affections graves et souvent mortelles qui affectent environ 1 personne sur 5.000. Ces maladies sont en grande partie incurables.

 

Ainsi, la maladie mitochondriale est l’une des formes les plus courantes de maladie génétique.

Réduire le taux de copies défectueuses

Chaque cellule comprend environ 1.000 copies d'ADN mitochondrial et le pourcentage de ces copies endommagées ou mutées va déterminer le risque de maladie mitochondriale. Habituellement, plus de 60% des mitochondries d'une cellule doivent être défectueuses pour que la maladie apparaisse, et plus une personne a un taux élevé de mitochondries défectueuses, plus sa maladie sera grave. Si le pourcentage d'ADN défectueux pouvait être réduit, la maladie pourrait potentiellement être « soulagée » et traitée.

 

Cibler les cellules hétéroplasmiques : ce sont les cellules qui contiennent un mélange d'ADN mitochondrial sain et défectueux. Si une cellule ne contient pas d'ADN mitochondrial sain, elle est "homoplasmique".

 

  • En 2018, une équipe de l'unité de biologie mitochondriale de l'Université de Cambridge avait déjà réussi, à l’aide d’une thérapie génique expérimentale à cibler et éliminer avec succès l'ADN mitochondrial endommagé dans les cellules hétéroplasmiques, chez la souris. « C'était la première fois qu’une équipe parvenait à modifier l'ADN mitochondrial chez un modèle in vivo », commente l’un des auteurs principaux, le Dr Michal Minczuk. «Mais cela ne fonctionnerait que dans des cellules avec suffisamment d'ADN mitochondrial sain pour remplacer les copies défectueuses et supprimées.

 

  • Une nouvelle avancée vers le remplacement de l’ADN mitochondrial défectueux : à l’aide d’un éditeur de base mitochondriale, les chercheurs sont parvenus à modifier l'ADN mitochondrial de souris vivantes. Le traitement est délivré dans la circulation sanguine de la souris à l'aide d'un virus modifié, qui est ensuite absorbé par ses cellules. L'outil recherche une séquence unique de paires de bases - des combinaisons des molécules A, C, G et T qui composent l'ADN. Il modifie ensuite la base de l'ADN - dans ce cas, en changeant un C en un T. Cela permet, en principe, de corriger certaines « fautes d'orthographe » de l’ADN, qui provoquent le dysfonctionnement des mitochondries.

 

Il devient ainsi possible d'éditer des gènes d'ADN mitochondrial chez un animal vivant.

 

Une alternative à la thérapie de remplacement mitochondrial –appelée  encore « FIV à trois »- est une approche pionnière qui permet de remplacer les mitochondries défectueuses d'une mère par celles d'un donneur sain. Cependant, cette technique est complexe et la FIV standard même ne réussit que moins d'1 cycle sur 3. En principe, les scientifiques pourront bientôt disposer d'une alternative et corriger les fautes d'orthographe dans l'ADN mitochondrial défectueux, produisant des mitochondries saines qui permettent aux cellules de fonctionner correctement.

 

Il reste un long chemin à parcourir avant de pouvoir aboutir à un traitement des maladies mitochondriales, écrivent les chercheurs. Mais ces études apportent de premières preuves de concept d’un futur traitement qui supprime la complexité de la thérapie de remplacement des mitochondries et répare les mitochondries défectueuses.