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PSYCHIATRIE: Le gène qui dérange les connexions cérébrales

Actualité publiée il y a 2 années 9 mois 4 semaines
Molecular Psychiatry

Les mutations de ce gène lié au développement du cerveau, réduisent le nombre de synapses, perturbent les communications entre les neurones et peuvent prédisposer à de multiples formes de maladies psychiatriques en changeant, finalement la façon dont les cellules du cerveau communiquent. Ce gène au nom complexe, DIXDC1, identifié par ces scientifiques de l’Université de Californie San Francisco, apparaît comme un facteur majeur de risque de maladie psychiatrique. Combiné à d’autre facteurs ou voies biologiques, il peut déclencher différents troubles psychiatriques. Une découverte, présentée dans la revue Molecular Psychiatry qui dessine, en psychiatrie comme en cancérologie, une approche de précision.

C'est l'analyse génétique de plus de 9.000 patients psychiatriques et des expériences pharmacologiques menée sur la souris modèle qui ont permis aux scientifiques californiens d'identifier que les mutations de DIXDC1 augmentent le risque de maladies psychiatriques en interférant dans la régulation des connexions entre les neurones.


Cette découverte, relèvent les auteurs, tient à l'approche de médecine de précision, déjà adoptée en pratique clinique à la cancérologie. Car, dans la maladie psychiatrique aussi les perturbations de certains gènes au cours du développement du cerveau se combinent pour accroître le risque de plusieurs troubles psychiatriques, avec d'autres facteurs génétiques, épigénétiques, et environnementaux. C'est donc un trouble bien spécifique ou personnalisé qui se développe sous l'influence d'une combinaison unique de facteurs. Et ce trouble spécifique mérite bien un traitement individualisé.

Au centre de ces multiples facteurs génétiques, une voie, nommée WNT, se détache, pour son implication comme facteur de risque psychiatrique « en général ». Cette voie moléculaire impliquée dans le développement précoce du cerveau puis dans le connectome et dans la genèse des troubles psychiatriques. De nombreuses recherches ont confirmé la signalisation défectueuse de Wnt comme un facteur clé de plusieurs maladies psychiatriques, dont la schizophrénie et l'autisme. En parallèle, d'autres études ont expliqué que c'est en imitant l'activation de la voie WNT dans le cerveau, que les sels de lithium (le plus « vieux traitement psychiatrique) sont efficaces dans le traitement de certains troubles, comme les « bipolaires ».

Le fameux gène DIXDC1 se trouve être un élément clé de la voie de signalisation WNT, actif dans les tissus du cerveau et qui interagit avec DISC1, un autre gène impliqué dans la schizophrénie, la dépression, le trouble bipolaire, et le trouble du spectre autistique. L'équipe montre, par de multiples expériences in vitro et in vivo que les mutations de DIXDC1 modifient la signalisation de la voie Wnt dans le cerveau et ce qui prédispose au développement de multiples troubles psychiatriques. En synthèse, plusieurs preuves émergent à l'issue de ces travaux :

· les mutations de DIXDC1 sont identifiées 80% plus souvent chez les patients psychiatriques (0,9% des patients) que chez des témoins en bonne santé (0,5% des témoins),

· les souris porteuses de ces mutations montrent une anxiété, une perte de motivation, une absence d'interactions sociales, bref des symptômes observés dans les troubles psychiatriques humains.

· les neurones de ces souris mutantes ont un nombre réduit d'épines dendritiques, une partie des synapses que les neurones utilisent pour communiquer.

Des effets cachés du lithium : Un traitement par lithium restaure le nombre de synapse, améliore les symptômes psychiatriques chez ces souris mutantes : les mutations DIXDC1 altèrent la signalisation de la voie Wnt dans des neurones de souris. Mais des injections de sels de lithium permettent de rétablir et le nombre de synapses et les anomalies comportementales chez ces souris.

Ø Les auteurs suggèrent que le lithium pourrait exercer son effet thérapeutique en stabilisant les épines dentritiques dans le cerveau.

Vers une psychiatrie de précision : Certes la prévalence de ces mutations DIXDC1 reste très faible en valeur absolue chez les patients psychiatriques, mais ces mutations constituent 1 facteur de risque génétique qui va se combiner à de multiples autres facteurs pour déclencher le trouble neurologique et ses symptômes. Il s'agit désormais, écrivent les auteurs, en psychiatrie comme en oncologie, de traiter en fonction de voies moléculaires distinctes et spécifiques pour chaque patient.

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