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SCLÉROSE latérale amyotrophique : Comme quoi les agrégats ne sont pas toujours néfastes

Actualité publiée il y a 4 années 5 mois 2 jours
eLife

Ce nouveau processus, identifié par une équipe du Scripps Research Institute ou le rôle positif de certains types d’agrégats impliqués dans la sclérose latérale amyotrophique(SLA) incite à repenser tout le principe moléculaire de la pathogenèse des maladies neurodégénérescentes. Car ici l’agrégat révèle une fonction protectrice et non néfaste de l’agrégat qui vient emprisonner les protéines anormales pour protéger la survie cellulaire. Ces conclusions surprenantes viennent d’être publiées dans la revue eLife.

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La sclérose latérale amyotrophique (SLA), ou maladie de Charcot (ou Lou-Gehrig) est une maladie neurodégénérative caractérisée par un affaiblissement puis une paralysie des muscles, résultant d'une destruction des cellules nerveuses (neurones), qui réduit l'espérance de vie des personnes atteintes. Sa prévalence est estimée à 1/25.000. En France, plus de 800 nouveaux cas sont diagnostiqués chaque année. Il n'existe aucun traitement pour la SLA, et le peu de traitements disponibles ont une efficacité limitée. L'espérance de vie est généralement de 2 à 3 ans à l'apparition des symptômes. C'est la troisième maladie neurodégénérative la plus fréquente dans le monde occidental. Environ 5% des cas sont familiaux. Les 5 à 10% de cas « familiaux » ont déjà été liés à des mutations dans certains gènes, dont SOD1, TARDBP et VCP, qui codent chacun pour une protéine. L'identification de cette nouvelle protéine, impliquée dans la SLA et de son mode d'action très spécifique, pourrait conduire à de nouvelles thérapies pour la SLA mais également d'autres maladies neurodégénératives.

Ces recherches révèlent en effet un nouveau processus cellulaire de protection contre les maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique : une enzyme spécifique va taguer les protéines anormales et les diriger vers les touffes ou agrégats de manière à réduire leur toxicité cellulaire. Ce nouveau mécanisme moléculaire sous-jacent à la neuro-dégénérescence pourrait conduire à de nouveaux modes diagnostics ou de nouvelles approches thérapeutiques, en particulier pour la SLA, conclu le Dr Claudio Joazeiro, professeur agrégé de biologie cellulaire et moléculaire au Scripps et auteur principal de l'étude. Une nouvelle perspective sur le rôle des amas de protéines : alors que les cellules sont constituées de millions de protéines qui remplissent les fonctions essentielles à leur vie, il est évident qu'un seul petit dysfonctionnement peut menacer la survie cellulaire. Dans la SLA par exemple, des mutations génétiques vont induire les cellules nerveuses à accumuler des protéines anormales, ce qui les conduit à la mort et entraîne chez le sujet des symptômes de faiblesse musculaire puis de paralysie.

Pour développer un nouveau traitement de la SLA, les chercheurs ont étudié cette capacité de la cellule à identifier et détruire les protéines anormales avant qu'il ne soit trop tard. « Chopper » les protéines dangereuses : L'enzyme Listerine (Ltn1) : De précédentes études avaient déjà montré que des mutations dans l'enzyme Listerine (Ltn1) entraînent des symptômes « SLA-like » chez la souris et que l'enzyme Listerine peut identifier des protéines anormales dans le ribosome, la structure cellulaire qui assemble de nouvelles protéines. Ainsi, au sein d'une foule de protéines normales, ces enzymes sont capables d'identifier es enzymes toxiques. Mais si l'enzyme Listerine repère et tague les protéines anormales dans le ribosome pour les envoyer à la destruction, pour une raison encore inconnue, elle en laisse passer « à travers les mailles de son filet ». De cette constatation, les chercheurs ont conclu qu'une autre enzyme intervenait pour contrôler la normalité des protéines dans le complexe cellulaire.

L'autre enzyme, Rqc2 : les chercheurs finissent par identifier Rqc2, qui va récupérer ce que Ltn1 a laissé passer. Mais, une fois « repérées » par Rqc2, les protéines normales, au lieu d'être détruites, vont former des amas ou agrégats. Les protéines anormales, via ce process, sont donc « marquées pour l'agrégation ». Des agrégats, qui, dans ce cas, ont une fonction protectrice : ils peuvent agir comme des pièges pour empêcher ces protéines anormales emprisonnées en groupe d'interférer avec les protéines normales. De plus, sous forme d'agrégats, ces protéines semblent ici plus faciles à détruire pour et par la cellule.

La découverte de ce processus d'agrégation protecteur ouvre un nouveau paradigme dans la compréhension des maladies neuro-dégénérescentes, pour lesquelles ce phénomène d'agrégation a toujours été considéré comme à visée néfaste plutôt que protectrice. De nouvelles recherches pour préciser les rôles des agrégats sont déjà prévues, afin de mieux comprendre les processus moléculaires qui mènent à la SLA mais aussi à d'autres maladies associées aux agrégats (amyloïde, Tau). Source: eLife March, 2016 DOI:10.7554/eLife.11794 The Rqc2/Tae2 subunit of the Ribosome-Associated Quality Control (RQC) complex marks ribosome-stalled nascent polypeptide chains for aggregation Plus de 25 études sur la SLA

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