SPLICÉOSOME : Le premier plan du splicéosome humain décrypté

L’étude apporte une nouvelle compréhension du splicéosome : ces travaux révèlent que :

• les composants individuels du spliceosome sont beaucoup plus spécialisés qu’on ne le pensait ;
• beaucoup de ces composants n’avaient jusque-là pas été pris en compte pour le développement de médicaments notamment parce que leurs fonctions spécialisées étaient inconnues.

« Le niveau de complexité que nous avons découvert est tout simplement stupéfiant.

Nous avions l’habitude de conceptualiser le spliceosome comme une machine à copier-coller essentielle mais monotone. Nous le voyons maintenant comme un ensemble de nombreux ciseaux flexibles différents qui permettent aux cellules de sculpter des messages génétiques avec un degré de précision digne des grands maîtres sculpteurs. En identifiant le rôle de chaque ciseau, nous pouvons trouver des angles complètement nouveaux pour lutter contre un large spectre de maladies », explique l’un des auteurs principaux, Juan Valcárcel, chercheur à l’Institution catalane de recherche et d'études avancées (ICREA).

La machine moléculaire la plus complexe de la biologie humaine

Chaque cellule du corps humain s’appuie sur des instructions précises de l’ADN pour fonctionner correctement. Ces instructions sont transcrites en ARN, qui subit ensuite un processus d’édition crucial appelé épissage. Au cours de l’épissage, les segments non codants de l’ARN sont supprimés et les séquences codantes restantes sont cousues ensemble pour former un modèle ou une « recette » pour la production de protéines.

Alors que les humains possèdent environ 20.000 gènes codants pour les protéines,

l’épissage permet la production d’au moins 5 fois plus de protéines,

certaines estimations suggérant que les humains peuvent ainsi créer plus de 100.000 protéines uniques.

Le spliceosome est l’ensemble de 150 protéines différentes et de 5 petites molécules d’ARN qui orchestrent ce processus d’édition, mais jusqu’à présent, les rôles spécifiques de ses nombreux composants n’étaient pas bien compris.

L’étude a également modifié l'expression de 305 gènes liés au spliceosome dans des cellules cancéreuses humaines, un par un, en observant les effets sur l'épissage dans l'ensemble du génome. Ces expériences révèlent que différents composants du spliceosome ont des fonctions régulatrices uniques. Les protéines au sein du noyau du spliceosome ne sont pas seulement des agents de soutien mais exercent des tâches hautement spécialisées qui déterminent la manière dont les messages génétiques sont traités et, en fin de compte, influencent la diversité des protéines humaines.

Un « talon d’Achille » du cancer : ces découvertes, et en particulier le fait que la perturbation d’un seul composant peut avoir des répercussions sur l’ensemble du réseau permet de mieux comprendre de nombreux cancers, dont notamment le mélanome, la leucémie et le cancer du sein. Les agents à l’origine des mutations en cause constituent de nouvelles cibles pour de nouveaux anticancéreux :

• Par exemple, la modification de l’expression d’1 seul gène (SF3B1) dans les cellules cancéreuses déclenche une cascade d’événements qui affectent un tiers de l’ensemble du réseau d’épissage de la cellule, provoquant une réaction en chaîne de défaillances qui submergent la capacité de la cellule à alimenter sa croissance.

Ainsi, cette recherche pionnière éclaire l’interaction complexe entre les composants du spliceosome, et apporte de précieuses informations sur ses fonctions mécanistes et régulatrices. Avec des opportunités pour cibler le traitement de l’ARN pour des interventions thérapeutiques dans les maladies associées à la dysrégulation de l’épissage. Outre le cancer, de nombreuses autres maladies sont causées par des molécules d'ARN défectueuses produites par des erreurs d'épissage.

Grâce à une carte détaillée du spliceosome, que les auteurs de l'étude ont déjà rendue publique, les chercheurs peuvent désormais aider à localiser précisément où se produisent les erreurs d'épissage dans les cellules d'un patient.

Ces travaux ouvrent donc la voie à une nouvelle ère de la médecine de précision, plus efficace et avec moins d’effets secondaires.