STÉATOSE HÉPATIQUE : L'effet démultiplicateur de l'âge sur le dysfonctionnement métabolique

L’étude décrypte dans le détail le processus de développement de la maladie hépatique et nous explique comment le vieillissement, ou sénescence, l’accélère et l’aggrave :

• le dépôt lipidique est aggravé par la baisse de la β-oxydation, la résistance à la leptine et une voie moléculaire spécifique (GPCPD1–glycérophosphocholine) ;
• l’intolérance au glucose résulte d’une résistance à l’insuline liée à l’obésité viscérale et à une autre voie de signalisation télomérique (liée à l’âge) (-p53) ;
• les hépatocytes sénescents, les cellules endothéliales, les cellules stellaires et les macrophages de Kupffer contribuent chacun, avec l’âge, à des pathologies distinctes, mais leur phénotype commun associé à la sénescence contribue à la propagation des lésions dans tout l’organe.

Comment « ça  se passe » ?

• Les hépatocytes sont les premiers intervenants ; les scientifiques montrent que chez des souris âgées ou obèses, 60 à 80 % des hépatocytes présentent une positivité pour des marqueurs de sénescence comme p16, p21 ou β-gal ;
• avec l’âge, les hépatocytes présentent également une hypertrophie des noyaux, une réduction du réticulum endoplasmique lisse et une diminution du nombre de mitochondries ce qui favorise une reprogrammation métabolique favorisant la lipogenèse ;
• certaines cytokines associées à la sénescence entretiennent l'inflammation et peuvent freiner ou favoriser le carcinome hépatocellulaire selon le contexte ;
• l'insulinorésistance sélective des hépatocytes sénescents détourne les acides gras entrants vers les gouttelettes de triglycérides, ce qui aggrave la stéatose ;
• les cellules endothéliales hépatiques subissent une forme de capillarisation avec l'âge : leur épaisseur augmente, les fenêtres diminuent et des membranes basales se forment. La perte des fenêtres entrave la captation de l'insuline et les échanges lipoprotéiques, aggravant ainsi la dyslipidémie systémique et la surcharge lipidique hépatique ;
• les cellules endothéliales hépatiques sénescentes sécrètent des ligands qui polarisent les macrophages vers un phénotype pro-inflammatoire ;
• les cellules stellaires hépatiques adoptent paradoxalement un état moins fibrotique, mais sénescent. Elles perdent leurs gouttelettes lipidiques, produisent moins de protéines de la matrice extracellulaire, mais sécrètent des métalloprotéinases matricielles qui dégradent le tissu cicatriciel existant.
• D’autres types de cellules perdent leur fonctionnalité, sous l’effet de la sénescence.

Compte tenu de l'imbrication du vieillissement et de la stéatose, des interventions ciblant la sénescence semblent s’imposer : les scientifiques rappellent les candidats sénolytiques en cours d’essais cliniques.

Sans pour autant délaisser les règles hygiéno-diététiques, l'exercice et la restriction calorique qui vont permettre de réduire la graisse hépatique et d’améliorer la tolérance au glucose.

Un défi subsiste, distinguer les cellules sénescentes bénéfiques et transitoires

– nécessaires à la cicatrisation des plaies et à la suppression tumorale –

des cellules chroniques et pathogènes.

De futurs essais devront donc affiner les stratégies sénolytiques spécifiques à chaque type cellulaire...