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CARDIOMYOPATHIES : Les différentes variantes mènent différemment à l'insuffisance cardiaque

Actualité publiée il y a 1 année 7 mois 1 jour
Science
Les défauts génétiques individuels identifiés conduisent tous à l’insuffisance cardiaque, mais par différents mécanismes moléculaires et cellulaires (Adobe Stock 207108411).

Cette équipe de généticiens et de cardiologues du Max Delbrück Center for Molecular Medicine in the Helmholtz Association (Berlin) s’est intéressée à l’impact des variantes de gènes pathogènes sur l'insuffisance cardiaque dans les cardiomyopathies. Ces travaux, publiés dans la revue Science rappellent que « la » cardiomyopathie n'est pas une maladie unique et uniforme. Tout au contraire, les défauts génétiques individuels identifiés conduisent tous à l’insuffisance cardiaque, mais par différents mécanismes cellulaires et voies moléculaires.

 

Les voies qui conduisent à l'insuffisance cardiaque chez les patients atteintes de cardiomyopathie sont déterminées par la variante génétique spécifique que chaque patient porte, conclut cette toute première analyse menée au niveau cellulaire, de cellules cardiaques de cœurs sains et de cœurs défaillants.

 

Le consortium de 53 scientifiques de 6 pays d'Amérique du Nord, d'Europe et d'Asie s’est attaché à identifier les profils d'activation des gènes des différents types cellulaires, en fonction des variantes génétiques. Les résultats vont permettre de développer des thérapies ciblées qui prennent en compte le défaut génétique sous-jacent de chaque patient, responsable de sa forme particulière de cardiomyopathie.

 

Au total, ce ne sont pas moins de 880.000 cellules cardiaques uniques qui ont été étudiées avec leur profil d’activation génique, 880 000 cellules individuelles provenant de 61 cœurs défaillants et de 18 cœurs en bonne santé.

Un travail titanesque pour mieux décrypter cette maladie aux causes multiples

Les scientifiques se sont concentrés sur la cardiomyopathie dilatée (DCM), la forme la plus courante d'insuffisance cardiaque qui nécessite en général une greffe cardiaque. La condition est caractérisée par une dilatation des parois de la cavité cardiaque, en particulier dans le ventricule gauche, la principale chambre de pompage du cœur. Les muscles du cœur s'affaiblissent, ce qui compromet à terme sa capacité à se contracter et à pomper le sang, ce qui conduit finalement à une insuffisance cardiaque.

 

Les chercheurs ont donc analysé des tissus de patients présentant différentes mutations génétiques conduisant généralement à des cardiomyopathies. Ces mutations se produisent dans des protéines ayant différentes fonctions dans le cœur. Ces analyses indiquent que ces mutations déclenchent également des réponses différentes : « Cette étude les variants de gènes pathogènes dans le tissu cardiaque au niveau cellulaire, nous a permis de cartographier avec précision comment des variants pathogènes spécifiques entraînent un dysfonctionnement cardiaque », explique le Dr Norbert Hübner, co-auteur de l’étude.

 

Les scientifiques ont caractérisé les différentes mutations trouvées dans chacun des cœurs et les ont comparées entre elles, ainsi qu'avec les profils génétiques de cœurs sains et de cœurs défaillants mais dont les causes de dysfonctionnement étaient inconnues. Chaque type de cellule cardiaque a été analysé, un par un, en utilisant des méthodes de séquençage unicellulaire. Ce niveau d’analyse a permis de constater que

les cardiomyopathies ne déclenchent pas uniformément les mêmes voies pathologiques.

Différentes mutations induisent des réponses spécifiques et aussi des réponses partagées qui conduisent à une insuffisance cardiaque.

 

  • Par exemple, la fibrose observée dans la cardiomyopathie dilatée n'est pas causée par un nombre accru de fibroblastes dans le cœur mais plutôt par une modification de la proportion habituelle des différents sous-types cellulaires, qui favorise l’augmentation du nombre de fibroblastes spécialisés dans la production de matrice extracellulaire, un phénomène typique chez des patients porteurs d'un gène RBM20 muté…
  • Autre exemple, dans le cœur des personnes atteintes de cardiomyopathie arythmogène (ACM), une cardiopathie qui provoque des troubles dangereux du rythme cardiaque, les cellules musculaires sont de plus en plus remplacées par des cellules graisseuses et du tissu conjonctif, un processus associé au le gène PKP2.

 

Ainsi, ces travaux identifient des signatures moléculaires précises pour les différents types de cardiomyopathies, avec l’objectif, quel que soit le type, de pouvoir prévenir ou traiter l'insuffisance cardiaque. Des cibles thérapeutiques spécifiques qui vont pouvoir « éclairer » le développement d’une médecine cardiaque de précision.

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