DMLA : Des bases génétiques ?

La DMLA n’est pas une maladie unique

Les drusen sont des dépôts riches en lipides qui se développent dans la rétine, la couche photosensible de l'œil, et constituent une caractéristique de la DMLA. L'apparition de quelques petits drusen est normale avec l'âge, mais le risque de DMLA augmente avec le nombre de drusen. Les drusen typiques sont situés sous une couche de cellules qui assure la santé et le fonctionnement des photorécepteurs essentiels à la vision, appelée épithélium pigmentaire de la rétine (EPR). En revanche, les pseudo drusen réticulés apparaissent au-dessus de l'EPR et sont regroupés en amas. Une telle présence de pseudo drusen est associée à un risque accru d'évolution vers un stade plus avancé et la mort des cellules rétiniennes.

L’étude analyse l'ADN de 3 groupes de participants : un groupe atteint de DMLA et présentant des pseudo drusen réticulés; un groupe atteint de DMLA mais sans pseudo drusen réticulés ; et un 3è groupe sans DMLA ni pseudo drusen (groupe témoin). Cette analyse révèle :

• dans des 2 groupes atteints de DMLA, une fréquence plus élevée de certains variants génétiques, liés à la DMLA, vs groupe témoin ;
• une prévalence anormalement élevée de variants de risque de DMLA précédemment identifiés sur les chromosomes 1 et 10 est observée dans les 2 groupes « DMLA » ;
• aucune différence n'est observée entre les 2 groupes de patients atteints de DMLA avec et sans pseudo drusen, sur les variations associées à la DMLA sur le chromosome 1 ;
• en revanche, la fréquence des variations du chromosome 10 était plus élevée dans le groupe DMLA avec pseudo drusen que dans le groupe DMLA sans pseudo drusen, cette fréquence augmentant avec l'augmentation du nombre de pseudo drusen réticulés ;
• l'association avec les pseudo drusen sur le chromosome 10 se situait dans une région comprenant les gènes ARMS2 et HTRA1 : dans cette région, une association a été mise en évidence avec des variants du gène HTRA1-AS1 (également connu sous le nom de BX842242.1), une séquence d'ADN correspondant à un long ARN non codant. Ces molécules influencent la fonction d'autres gènes sans être préalablement traduites en protéines.

Prises ensemble, ces observations montrent que

ces dépôts de pseudo drusen réticulés, présents dans certains cas de DMLA mais pas dans tous, sont induits par des voies de signalisation associées au chromosome 10

et non par un risque génétique lié à d'autres gènes impliqués dans la DMLA, comme ceux du chromosome 1.

Quels mécanismes ? L’équipe s’est penchée sur ces mécanismes d'action possibles des variants à risque du chromosome 10 via l’analyse de données d’examens ophtalmologiques. Cette analyse constate que ces variants sont associés à

une rétine plus fine que chez les sujets témoins.

Bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires,

les variants du chromosome 10 semblent donc susceptibles d'affecter la structure rétinienne.

Quelles implications ? Ces résultats contribuent à expliquer pourquoi les médicaments ciblant uniquement la voie du complément n'ont qu'un effet minime sur le ralentissement de l'atrophie. Il est clair que la DMLA implique de multiples voies qui agissent en synergie de manière variable pour générer des phénotypes distincts.

On retiendra que la DMLA ne constitue pas une maladie unique et qu’il est donc nécessaire d'adopter des approches thérapeutiques différentes selon ses sous-types.