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HYPERTENSION : L'enzyme qui protège contre ses dommages cardiaques

Actualité publiée il y a 2 mois 4 jours 14 heures
Circulation
Le gène PDE3A muté, immunise, chez patients atteints, le cœur contre les dommages de l'hypertension artérielle (HTA) (Visuel Adobe Stock 486928835)

Cette petite protéine, au centre d’une maladie rare, caractérisée par l’association d’une brachydactylie (raccourcissement congénital des mains et/ou des phalanges) et d’une hypertension artérielle, ouvre la voie vers une thérapie qui permettrait de protéger les hypertendus de toute atteinte cardiaque. Cette voie poursuivie depuis de nombreuses années par une équipe du Max Delbrück Center for Molecular Medicine révèle que le gène PDE3A muté, immunise, chez patients atteints, le cœur contre les dommages de l'hypertension artérielle (HTA). Ces travaux, publiés dans la revue Circulation commencent tout juste à décrypter les mécanismes sous-jacents à cette action protectrice de la protéine.

 

Depuis des dizaines d’années, cette équipe de scientifiques de Berlin étudie une étrange maladie héréditaire qui fait que la moitié des membres de certaines familles ont des doigts inhabituellement courts (brachydactylie) et une pression artérielle extrêmement élevée. S'ils ne sont pas traités, les patients concernés meurent généralement d'un accident vasculaire cérébral (AVC) à l'âge de 50 ans.

L’équipe avait déjà, dès 2015 identifié, chez l’animal, une mutation du gène de la phosphodiestérase 3A (PDE3A) qui fait que son enzyme devient hyperactive, ce qui affecte la croissance osseuse, induit une hyperplasie des vaisseaux sanguins et fait monter la pression artérielle .

Le gène qui immunise contre les dommages de l'hypertension

Généralement, l'hypertension artérielle entraîne un affaiblissement du cœur, parce qu’il doit pomper contre une pression plus élevée, il renforce son ventricule gauche, cela induit l'épaississement du muscle cardiaque (ou hypertrophie cardiaque) puis le développement d’une insuffisance cardiaque qui réduit considérablement sa capacité de pompage. Cependant, chez les patients hypertendus avec les doigts raccourcis et le gène PDE3A muté, cela ne se produit pas.

« Pour des raisons que nous commençons tout juste à comprendre, le cœur semble immunisé contre les dommages de l’HTA »,

explique l’auteur principal, le Dr Klußmann du Max Delbrück Center.

 

L’étude est menée in vitro sur des lignées de cellules cardiaques et in vivo, sur des modèles animaux et auprès de patients humains atteints du syndrome d'hypertension et de brachydactylie. Les chercheurs ont modifié le gène PDE3A dans les cellules et les animaux pour imiter les mutations HTNB. Les cellules ont été cultivées à partir de cellules souches pluripotentes induites.

 

  • L’équipe identifie une mutation du gène PDE3A inconnue, car jusque-là, la mutation de l'enzyme avait toujours été située en dehors du domaine catalytique :
  • la nouvelle mutation découverte est située en plein centre du domaine catalytique  ;
  • les 2 mutations identifiées (en dehors et au centre du domaine) rendent l'enzyme plus active que d'habitude ;
  • cette hyperactivité accélère la dégradation de l'une des molécules de signalisation clés de la cellule l'AMPc (adénosine monophosphate cyclique), impliquée dans la contraction des cellules du muscle cardiaque ;
  • des souris génétiquement modifiées pour porter la mutation en question du gène PDE3A, ayant reçu un médicament, l'isoprotérénol connu pour induire une hypertrophie cardiaque, semblent protégés des effets de cette hypertrophie ;
  • toujours, chez l’animal modèle de HTA, la PDE3A et d'autres protéines PDE arrêtent la cascade d’événements nocifs liés, habituellement à l’hypertension.

 

Alors que les inhibiteurs de la PDE3 sont actuellement utilisés pour le traitement de l'insuffisance cardiaque aiguë afin d'augmenter les niveaux d'AMPc, ces résultats suggèrent que non pas l'inhibition de la PDE3, mais au contraire, l’activation sélective de la PDE3A pourrait être une approche prometteuse pour prévenir et traiter les lésions cardiaques induites par l'HTA.

 

Avant de passer aux études précliniques et aux essais cliniques, il s’agit encore de valider les effets protecteurs de la mutation sur le cœur, précisent néanmoins les chercheurs.

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