MALADIES du « NON-SENS » : Des médicaments pour restaurer la NMD
La désintégration de l'ARN induite par le « non-sens », ou NMD (Nonsense-mediated RNA decay), est un mécanisme moléculaire conservé au cours de l'évolution dans lequel les ARN messagers ou ARNm défectueux sont dégradés. En réduisant les erreurs dans l'expression des gènes, ce mécanisme permet de contrôler la qualité de l'ARN et de réguler l’expression des gènes. Sa perturbation peut entraîner des troubles neurologiques, des maladies immunitaires, des cancers et d'autres pathologies. Cette équipe de scientifiques biomédicaux de l'Université de Californie, Riverside, propose ici une plateforme capable d’identifier des médicaments modulateurs de la NMD, et qui pourraient contribuer à traiter les troubles associés. Ces travaux, expérimentaux et qui vont inciter de prochaines études pré-cliniques, sont présentés dans la revue Molecular Therapy.
Les scientifiques californiens « profilent » des médicaments approuvés par la FDA pour identifier leur potentiel thérapeutique pour ces maladies rares associées à la NMD. « Ces médicaments, en modulant la NMD cellulaire, peuvent atténuer les symptômes de troubles génétiques causés par des mutations non-sens », résume l’auteur principal, le Dr Sika Zheng, professeur de sciences biomédicales. Parmi les maladies ciblées, la dystrophie musculaire de Duchenne et la fibrose kystique.
Restaurer la NMD, un système clé du contrôle qualité
Les cellules comprennent des mécanismes de surveillance qui ciblent les ARNm défectueux. Sans ces mécanismes, qui opèrent dans le noyau cellulaire et le cytoplasme, des erreurs dans la synthèse des protéines surviennent. La NMD est l'un de ces systèmes de surveillance de l'ARN et parmi ceux aujourd’hui les plus étudiés. Le terme « non-sens » dans « NMD » fait référence à un type de mutation. La NMD joue donc un rôle clé dans la régulation du cycle cellulaire, la viabilité cellulaire et la réponse aux dommages à l'ADN. La NMD sert également de barrière à l'infection virale.
« La NMD dégrade les ARNm aberrants et empêche leur expression »
Plus de 20 % des maladies monogéniques soit des centaines de maladies rares, dont la drépanocytose sont aujourd’hui attribuées à des mutations génétiques directement ciblées par la NMD. Les ARNm aberrants excessifs jouent également un rôle dans la maladie de Lou Gehrig et les syndromes myélodysplasiques. Par conséquent, la modulation de la NMD pourrait contribuer à réduire le développement de ces maladies et des symptômes associés.
Plusieurs modulateurs NMD identifiés : l’équipe a d'abord développé une plateforme ou test AS-NMD, qui mesure quantitativement l'activité de la NMD cellulaire. Ils ont ensuite criblé une bibliothèque de 704 médicaments approuvés par la FDA en traitant des cellules in vitro avec chacun de ces médicaments et en mesurant les réponses cellulaires à l'aide du test AS-NMD. Ces premières molécules identifiées devront encore être testées sur des modèles animaux de ces maladies rares, mais l’avantage de ces médicaments est d’être déjà approuvés par l’Agence sanitaire américaine FDA. Ces médicaments pourraient ainsi être « repositionnés » plus rapidement. Ce criblage désigne ainsi :
- 1 médicament induisant un effet important sur la NMD ;
- 4 médicaments ayant des effets plus modérés.
Des médicaments modulateurs de la NMD qui vont donc être étudiés plus avant pour leurs cibles moléculaires et être optimisés le cas échéant pour le traitement des maladies associées à la NMD.
« Les troubles associés aux mutations non-sens sont des maladies orphelines avec un large éventail de symptômes. Nous devrions penser à cibler leur point commun : la voie NMD associée ».
Source: Molecular Therapy Dec 2021, DOI: 10.1016/j.omtn.2021.12.003 Molecular Profiling of Individual FDA-approved Clinical Drugs Identifies Modulators of Nonsense-mediated mRNA Decay
Cette actualité a été publiée le 2/03/2022 par
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