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PARKINSON: Cibler une protéine unique pour stopper la maladie

Actualité publiée il y a 3 années 1 mois 2 semaines
PNAS

Cette protéine « détient le secret pour traiter la maladie de Parkinson », confirme cette équipe de chercheurs du Gladstone Institutes (Californie). Car la protéine en question, Nrf2, régule les niveaux de protéines sources d'espèces réactives de l'oxygène et peut restaurer des niveaux normaux de protéines et empêcher ainsi la mort cellulaire dans cette affection neurodégénérative. Des données présentées dans les Actes de l’Académie des Sciences américaine, qui viennent confirmer une voie biologique clé qui commence à être bien documentée comme une cible prometteuse dans le traitement de Parkinson.

Car Nrf2 n'en est pas à son premier coup d'essai. Rappelons cette étude récente, présentée dans le British Journal of Pharmacology, qui montre qu'en ciblant la voie « Nrf2 », ou en inhibant des protéines sources d'espèces réactives de l'oxygène (les « NADPH oxydases » par ex.), il devient possible de réduire le stress oxydatif. Ou encore d'autres recherches qui ont montré qu'en activant Nrf2, il est possible de prolonger la vie du neurone. Nrf2 est donc une cible thérapeutique prometteuse dans le traitement des troubles neurodégénératifs qui commence à être bien documentée.


A la racine des maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer et la sclérose latérale amyotrophique (SLA), un problème de pliage et d'accumulation de protéines néfastes dans les neurones, qui finissent par tuer les cellules. Or, ici, les chercheurs montrent que Nrf2 est capable d'empêcher la mort cellulaire. Les chercheurs ont testé Nrf2 sur 2 modèles cellulaires de Parkinson, des cellules de rat et humaines, portant des mutations dans les protéines LRRK2 et alpha-synucléine, caractéristiques de la maladie. En activant Nrf2, les chercheurs parviennent à activer plusieurs mécanismes de « ménage cellulaire » qui permettent d'éliminer l'excès de LRRK2 et d'alpha-synucléine. Des observations issues de milliers d'images de cellules prises sur une semaine, qui permettent de suivre leur développement ou leur disparition.

Nrf2 coordonne tout un programme d'expression génétique qui permet de revenir à la bonne régulation des niveaux de protéines. Ainsi, une surexpression de Nrf2 dans des modèles cellulaires de la maladie de Parkinson entraîne un effet remarquable de protection des cellules. Précisément, en ce qui concerne la protéine LRRK2 mutante, Nrf2 l'induit à s'agréger en touffes accidentelles qui peuvent rester dans la cellule sans l'endommager. Pour l'alpha-synucléine, Nrf2 accélère sa décomposition et son élimination, et réduit ainsi ses niveaux dans la cellule.

Nrf2 se confirme donc comme une protéine clé pour lutter contre la pathogenèse de Parkinson. Et si Nrf2 elle-même peut être difficile à cibler avec un médicament parce qu'impliquée dans de nombreux processus cellulaires, d'autres acteurs dans les voies de régulation qui interagissent avec Nrf2 apparaissent comme des cibles prometteuses. Des pistes qui pourraient conduire à de nouveaux traitements pour régénérer la santé cellulaire et contrer les maladies neurodégénératives, comme la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la maladie d'Alzheimer et la SLA.

December 27, 2016 DOI: 10.1073/pnas.1522872114 Nrf2 mitigates LRRK2- and α-synuclein–induced neurodegeneration by modulating proteostasis

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