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ALZHEIMER : Le nouveau candidat capable d'inhiber les agrégats amyloïdes

Actualité publiée il y a 3 années 1 mois 3 semaines
CNS Drugs

Cette étude à l’initiative du fabricant de la molécule, Alzheon Inc., révèle un nouveau mécanisme de blocage de l’amyloïde et de la formation de ses agrégats toxiques en cause dans la maladie d’Alzheimer. La molécule, le tramiprosate inhibe la production d'oligomères bêta-amyloïdes neurotoxiques en « enveloppant » le peptide amyloïde et en empêchant ainsi son repliement anormal dans des agrégats. Bref, un principe actif tout prêt pour la phase III pour ce candidat très prometteur nommé « ALZ-801 » par ses concepteurs.

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La publication du mécanisme d'action moléculaire du tramiprosate, l'agent actif du candidat clinique ALZ-801, confirme ici, selon son fabricant, un profil de pharmacocinétique et de sécurité sensiblement amélioré par rapport au tramiprosate « de départ ».


Les scientifiques d'Alzheon montrent comment le tramiprosate empêche le repliement anormal de l'amyloïde et donc la formation des agrégats déjà bien documentés comme des agents moteurs majeur du développement de la maladie d'Alzheimer. Grâce à ce mécanisme enveloppant, le tramiprosate empêche en effet l'assemblage des protéines mal repliées en oligomères bêta-amyloïdes qui conduisent à l'agrégation amyloïde et entraîne la toxicité neuronale dans la maladie.

Ces agrégats amyloïdes moteurs de la neurodégénérescence : le Dr Stanley B. Prusiner, lauréat du prix Nobel, directeur de l'Institut des maladies neurodégénératives de l'UCSF et président du conseil scientifique d'Alzheon explique : « Bien qu'il soit reconnu depuis près de 40 ans que les plaques amyloïdes sont la caractéristique majeure de la maladie d'Alzheimer, de récentes hypothèses suggèrent que ces petits agrégats de protéines reprendraient une grande partie des propriétés des prions pour induire la dégénérescence neuronale ». La molécule candidat qui intervient très précocément dans la pathogenèse en empêchant la formation d'agrégats de protéines de type prion, n'est probablement que la première de toute une nouvelle classe de médicaments contre la maladie d'Alzheimer mais également d'autres troubles neuro-dégénératifs caractérisés par des anomalies de pliage des protéines.

Au plus près du mécanisme d'action : au-delà de la compréhension du mécanisme d'action du tramiprosate contre les oligomères amyloïdes toxiques, les scientifiques ont travaillé aussi à l'estimation de la concentration de tramiprosate nécessaire à l'efficacité clinique contre la quantité de protéine amyloïde moyenne relevée -lors d'une précédente étude- dans le cerveau des patients atteints de la maladie d'Alzheimer. L'analyse montre que la concentration estimée au départ de tramiprosate dans le cerveau dépasse le seuil nécessaire pour inhiber complètement la formation d'oligomères amyloïdes.

De précédents essais avaient déjà confirmé l'efficacité du tramiprosate à améliorer la cognition et le fonctionnement de patients atteints de la maladie d'Alzheimer porteurs du facteur de risque génétique APOE4 / 4. Cette nouvelle étude révèle le mécanisme qui explique cette efficacité clinique. « Maintenant la molécule ALZ-801 est prête pour les derniers essais d'efficacité ».

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