SCLÉROSE latérale amyotrophique : Une thérapie génique prometteuse
Cette thérapie génique à base d'ARN, développée à l’Université de Tel-Aviv, promet d’être efficace contre la sclérose latérale amyotrophique (SLA), une maladie neurodégénérative incurable et mortelle qui ne dispose actuellement pas de traitement curatif. Ces premières données, publiées dans la revue Nature Neuroscience, apportent également une nouvelle compréhension de la SLA.
La sclérose latérale amyotrophique affecte les motoneurones et provoque une paralysie progressive de tous les muscles du corps. La plupart des patients décèdent dans les 3 à 5 ans suivant le diagnostic, des suites de la paralysie du diaphragme et d'une insuffisance respiratoire. Dans la SLA, les jonctions neuromusculaires – où les fibres nerveuses (axones) rencontrent les cellules musculaires et transmettent les signaux électriques du cerveau aux muscles – sont altérées. Cependant, les mécanismes moléculaires à l'origine de ces lésions restent mal compris et aucun traitement efficace n’est aujourd’hui disponible.
La recherche montre que l'ajout d'une molécule d'ARN spécifique à des cellules humaines et à des modèles animaux de SLA permet de stopper la dégénérescence des cellules nerveuses, voire de les régénérer. Ce sont donc des résultats prometteurs qui apportent un espoir à des millions de patients dans le monde.
L’un des auteurs principaux, le professeur Perlson de l’Université de Tel-Aviv, commente ces travaux : « nous identifions pour la première fois un mécanisme moléculaire crucial de la SLA à ses débuts : une réduction de la quantité de microARN-126 transférée du muscle au nerf, entraînant la formation d’agrégats toxiques de la protéine TDP-43 qui détruisent les neurones. Une thérapie génique axée sur l’ajout de microARN-126 nous semble donc prometteuse ».
L’étude internationale, de grande envergure, identifie ainsi un nouveau mécanisme moléculaire jouant un rôle clé dans la maladie, et qu’il apparaît possible à neutraliser par thérapie génique. En effet, une caractéristique de la SLA, des amas toxiques (agrégats) d'une protéine appelée TDP-43 (normalement responsable de la régulation de la production de protéines au niveau du nerf) se formant à l'extrémité du nerf, à sa jonction avec le muscle, participent à la progression de la maladie. Pour comprendre la formation de ces agrégats de TDP-43, les chercheurs ont utilisé une souris modèle de SLA, des prélèvements de tissus de patients atteints de cette maladie et des cultures de cellules souches humaines.
Différentes analyses in vivo et in vitro révèlent que les cellules musculaires produisent de petites molécules d'ARN appelées microARN-126 et les transportent, via la synapse, jusqu'à l'extrémité de la cellule nerveuse, dans des vésicules. Le rôle de ces molécules est d'empêcher l'expression de la protéine TDP-43 à la jonction neuromusculaire lorsque celle-ci n'est pas nécessaire. Cependant, dans la SLA,
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le muscle produit une quantité réduite de microARN-126, ce qui entraîne un excès de TDP-43 ;
- cet excès de protéine forme des agrégats toxiques qui attaquent des molécules essentielles au fonctionnement des mitochondries, les mini-centrales énergétiques des cellules nerveuses ;
- les lésions mitochondriales provoquent un déficit énergétique, détruisant progressivement les motoneurones et entraînant la paralysie des muscles des patients ;
- lorsque la quantité de microARN-126 diminue, un processus similaire à la SLA se produit, entraînant la destruction des neurones et inversement, l'augmentation du taux de microARN-126 dans les tissus prélevés chez des patients atteints de SLA et chez des souris modèles conduit à une diminution des taux de TDP-43 : les neurones cessent de dégénérer et même se régénèrent ;
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ainsi, l'ajout de microARN-126 permet de sauver les neurones endommagés par la SLA
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et de prévenir la dégénérescence de la jonction neuromusculaire.
De premières observations très prometteuses, qui promettent le développement d'une thérapie efficace contre cette maladie actuellement incurable.
Source: Nature Neuroscience 3 Oct, 2025 DOI :10.1038/s41593-025-02062-6 Muscle-derived miR-126 regulates TDP-43 axonal local synthesis and NMJ integrity in ALS models
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Cette actualité a été publiée le 17/11/2025 par
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